Calidad farmacéutica mediante el Diseño

¿Alguna vez se ha preguntado qué pasaría si la calidad de su medicamento variara apenas unos décimos? Bueno, la respuesta no es buena. La calidad es un aspecto integral de los productos farmacéuticos, principalmente porque estos productos afectan directamente su salud.

Centrarse en la calidad del producto en cada paso del proceso de fabricación es deseable pero desafiante. Esto ha dado lugar a un nuevo concepto:calidad farmacéutica por diseño (QbD).

QbD fue desarrollado por primera vez por el Dr. Joseph Juran, quien creía quela calidad debe diseñarse en el producto en lugar de probarse y que todos los problemas de calidad están relacionados con la forma en que se diseñó el producto. QbD fue posteriormente integrado en los procesos de fabricación de muchas industrias, incluidas las industrias farmacéutica, sanitaria y de dispositivos médicos.

Hoy, laAdministración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (US FDA) alienta la adopción de los principios de QbD en el desarrollo, la fabricación y la regulación de productos médicos/fármacos.

Teniendo en cuenta el énfasis de la US FDA en la calidad por diseño principios, todos los profesionales farmacéuticos deben comprender los elementos clave de QbD y cómo facilitan el desarrollo farmacéutico y la mejora continua.

¿Cuáles son los elementos de Quality by Design?

Primero entendamos una definición simplificada de QbD: Cuando aplica el enfoque quality-by-design al desarrollo de productos farmacéuticos, su primer paso debe ser identificar las características críticas para la calidad de su producto desde la perspectiva del paciente. A continuación, estas cualidades deben evaluarse desde las perspectivas de formulación y de fabricación.

Es decir, debe evaluar cómo la formulación y los procesos de fabricación afectan a estas características de su calidad. Finalmente, debe ajustar la formulación y los procesos de fabricación para garantizar que la calidad del producto cumpla las expectativas del paciente.

Esta explicación simplificada de QbD depende de cinco pasos clave.



Paso 1: Desarrollo del perfil de calidad objetivo del producto (QTPP)

Un perfil de calidad objetivo del producto (QTPP) resume las características de calidad ideales que un producto farmacéutico debe demostrar para alcanzar la máxima seguridad y eficacia durante su uso. El QTPP se desarrolla considerando algunos o todos los siguientes aspectos:

• El uso previsto del producto en entornos clínicos
• La vía de administración y los sistemas de entrega
• Potencia de la dosis, forma y frecuencia
• Formulación de criterios de calidad para el uso previsto

En última instancia, el QTPP incluye una lista de los atributos críticos de calidad (CQA) del fármaco final, como tamaño, forma y color. Los CQA a menudo se definen dentro de un rango, lo que permite al fabricante cierta flexibilidad durante la fabricación.

Aunque el QTPP real incluye numerosas CQA, la importancia de cada CQA depende de la gravedad con que afecte al fármaco final. Por ejemplo, en el caso de las pastillas, la forma puede afectar el deseo del paciente de consumirlas, pero no afectará su eficacia. Por tanto, en este escenario, la forma no se considera una CQA muy importante.

La falta de un QTPP bien definido puede provocar pérdida de tiempo y recursos porque se requerirá mucho ensayo y error para desarrollar el “medicamento ideal”. Por ello, es necesario considerar todos los atributos de calidad del fármaco antes de que comience la fabricación real.

Normalmente, los QTPP de nuevos productos farmacéuticos se desarrollan una vez que han sido aprobados para su fabricación, es decir, han superado la etapa de investigación y desarrollo.

Paso 2: Diseño y comprensión del producto

Una vez desarrollado el QTPP, puede comenzar el diseño del producto. En cualquier campo, el diseño del producto determina si el producto satisface las expectativas y necesidades de los clientes. En la industria farmacéutica, el diseño del producto determina la vida útil, el rendimiento, la eficacia y la seguridad del fármaco.

En el enfoque farmacéutico de calidad por diseño, este paso tiene como objetivo ayudar al fabricante a desarrollar un fármaco robusto que entregue el QTPP deseado. Dado que el diseño del producto es flexible, deben considerarse los siguientes aspectos al desarrollar el diseño de producto ideal:

• Propiedades físicas, químicas y biológicas del fármaco
• Tipo, grado y variabilidad del excipiente
• Interacciones entre el fármaco y el excipiente
• Atributos críticos de material (CMAs) del fármaco y del excipiente
• Resultados de los estudios de optimización de la formulación

Paso 3: Diseño y comprensión del proceso

Una vez que se diseña y comprende bien el fármaco, debe diseñarse y comprenderse el proceso de fabricación farmacéutica. Un proceso de fabricación farmacéutica comprende muchas operaciones que resultan en la calidad deseada, cada una dependiendo de equipos especializados de fabricación farmacéutica para garantizar precisión y consistencia.

Tenga en cuenta que todo el proceso de fabricación no necesita estar ni en modo por lotes ni en modo continuo. En su lugar, algunas operaciones pueden estar en modo por lotes, mientras que otras operan en modo continuo. Por tanto, cada aspecto del proceso de fabricación diseñado para el fármaco debe comprenderse bien.

Un proceso se considera “comprendido” si:

• Se identifican y explican todas las fuentes de variabilidad (lo que permitirá al fabricante ajustar el proceso en caso de fallos de calidad).
• La variabilidad en el proceso se gestiona dentro de ciertos límites (es decir, no hay fallos de calidad importantes).
• Se predicen todos los atributos de calidad del producto.

Lograr esto no es difícil. Aquí hay algunos pasos que pueden seguirse:

1. Identificar todos los parámetros del proceso que puedan afectar el rendimiento del proceso.
2. Determinar qué parámetros del proceso son de alto riesgo (es decir, los que afectarán significativamente al proceso).
3. Establecer rangos “aceptables” para cada parámetro de alto riesgo mediante la realización de experimentos.
4. Desarrollar una estrategia de control para todos los parámetros. (Vea el siguiente paso para más información.)

Dado que cada proceso de fabricación es la suma de operaciones más pequeñas, una comprensión tan completa del proceso puede reducir la variabilidad y garantizar una calidad de producto consistente.

Paso 4: Una estrategia de control

Cuando se realizan estudios adecuados de diseño del producto y del proceso, se puede desarrollar una buena estrategia de control. Una buena estrategia de control debe incluir 3 niveles.

• Nivel 1: En este nivel, se utiliza la automatización para monitorear las CQA de los materiales de salida. Con este fin, se controlan los atributos de los materiales de entrada y se ajustan los parámetros del proceso ante variaciones en estos atributos para garantizar que los atributos del fármaco se mantengan dentro del rango aceptable. Moderno tecnologías de control de calidad farmacéutico desempeñan un papel crucial para permitir dicho monitoreo en tiempo real y el control adaptativo a lo largo del proceso de fabricación.
• Nivel 2: Este nivel tiene como objetivo reducir las pruebas del producto final. Como los principios de calidad por diseño fomentan una comprensión profunda del proceso de fabricación y del producto, ayudan a los fabricantes a comprender el impacto de la variabilidad en los atributos de las materias primas sobre los materiales en proceso, el procesamiento aguas abajo y la calidad final del fármaco. Por lo tanto, al entender este impacto, los fabricantes pueden realizar cambios aguas arriba y reducir las pruebas aguas abajo o las pruebas del producto final.
• Nivel 3: Este nivel se basa en atributos estrictos de los materiales y en parámetros de proceso y, por lo tanto, implica muchas más pruebas del producto final. Normalmente se aplica cuando los fabricantes carecen de comprensión del proceso de fabricación y del fármaco, lo que significa que no integran los principios QbD durante el desarrollo del fármaco. Esto se debe principalmente a que cuando no se implementan los principios de calidad por diseño, no se establece una variabilidad “aceptable”; por lo tanto, cada desviación requiere supervisión.

Paso 5: Capacidad del proceso y mejora continua

La capacidad del proceso incluye estudiar la variabilidad inherente en un proceso estable y bien establecido. Esto se hace para identificar oportunidades de mejora del proceso que eliminen las causas de variabilidad en el proceso, haciéndolo así más consistente y fiable.

Esto se logra típicamente de la siguiente manera:

1. Se define el problema.
2. Se definen los aspectos y parámetros clave del problema y se recogen los datos relevantes.
3. Se analiza los datos recopilados para identificar relaciones de causa y efecto entre parámetros, un proceso que puede mejorarse aún más con herramientas de descubrimiento de fármacos impulsado por IA y analítica predictiva.
4. Sobre la base de estas relaciones, los parámetros se mejoran u optimizan.
5. Se realizan carreras piloto para identificar la capacidad del proceso.
6. Se identifican otras oportunidades de mejora continua en el proceso mejorado.

No son solo las empresas las que ponen énfasis en QbD. De hecho, incluso las agencias reguladoras enfatizan el uso de QbD. 

Punto de vista regulatorio sobre QbD

Las agencias reguladoras de todo el mundo ven QbD como un enfoque beneficioso que asegura que las empresas fabriquen productos consistentes y de alta calidad. Cabe señalar que las expectativas y directrices regulatorias con respecto a quality by design varían de una región a otra.

Por lo tanto, las empresas deben seguir las directrices según las regiones en las que operan. A continuación se presentan algunos de los puntos de vista de algunas agencias reguladoras de todo el mundo.

Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (U.S. FDA)

La US FDA es una defensora firme de la implementación de QbD. Fomenta la presentación del espacio de diseño, las estrategias de control y las evaluaciones de riesgo. Ha publicado una guía detallada “Supporting QbD through ICH Guidelines and PAT Guidance”. Los revisores de la FDA están capacitados para evaluar solicitudes basadas en QbD.

Agencia Europea de Medicamentos

La EMA también apoya la implementación de QbD a través de las directrices ICH; pero QbD no es obligatorio bajo este marco regulatorio. La EMA anima a las empresas a incluir elementos de QbD en los MMA. Brevemente, la EMA lo considera un marco para una mejor ciencia y permite flexibilidad en la documentación.

Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA)

La PMDA japonesa también respalda firmemente QbD y fomenta la adopción temprana de los principios de QbD durante el desarrollo. Japón ha implementado iniciativas específicas y realiza consultas relacionadas con el desarrollo basado en QbD.

Otras agencias

La adopción de los principios de QbD está despertando un interés creciente a nivel mundial. Muchas otras agencias regulatorias como CDSCO (India), NMPA (China), ANVISA (Brazil), etc. se encuentran en diferentes etapas de adopción de QbD.

Conclusión

Actualmente, la FDA de EE. UU. exige la implementación de algunos de estos principios. Sin embargo,todo farmacéutica calidad por diseño los principios rara vez se implementan en la industria farmacéutica, lo que lleva a muchas empresas farmacéuticas a utilizar estrategias de control de nivel 3.

Sin embargo, como probablemente entenderá al leer este artículo,QbD los principios son una herramienta que puede aumentar la eficiencia y la calidad de los productos farmacéuticos. La implementación deQbD principios puede reducir costos, el tiempo de salida al mercado y el desperdicio de recursos, todo lo cual será beneficioso para las empresas farmacéuticas que deben gestionar múltiples carteras de medicamentos al mismo tiempo.

Algunas de las principales empresas de fabricación farmacéutica en India ya han comenzado a integrar los principios de QbD para optimizar sus carteras de productos y cumplir con las exigencias regulatorias en evolución.

Preguntas frecuentes

1. ¿Por qué deberían las empresas implementar quality by design en la producción?

Quality by design puede mejorar la calidad del producto final al tiempo que reduce la variabilidad del producto, los costos y el tiempo de salida al mercado, lo que conducirá a mayores ingresos y beneficios.

2. ¿En qué se diferencia QbD de los enfoques tradicionales de mejora de la calidad?

Los enfoques tradicionales se centran en las pruebas del producto final para mejorar la calidad del producto. En contraste,QbD fomenta diseñar y construir la calidad deseada en el producto final.

3. ¿Se puede aplicar QbD a productos existentes?

Sí, QbD se puede aplicar a todos los productos. Sin embargo, esto puede requerir algún ajuste de los principios existentes deQbD.

4. ¿Cuáles son los elementos clave de QbD?

Los elementos clave de quality by design son el perfil de calidad objetivo del producto (QTPP), los atributos críticos de calidad (CQAs), las evaluaciones de riesgo, las estrategias de control y la tecnología analítica de procesos.

5. ¿Cómo garantiza QbD la calidad del producto farmacéutico?

QbD garantiza la calidad del producto al incorporarla en el producto y el proceso desde el inicio de la fabricación en lugar de centrarse únicamente en las pruebas del producto final.