Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: desafíos e innovaciones en el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras, incluida la importancia de la designación de medicamento huérfano

Suhani Bhatnagar, la actriz de 19 años conocida por su papel en 'Dangal', falleció este año tras una larga lucha contra la dermatomitosis¹, una dolencia rara. Tras su muerte, los medios y la internet se inundaron de información sobre la dermatomitosis. ¡De repente todos estaban preocupados, preguntándose si también eran vulnerables! Desde entonces, nos encontramos con amplias discusiones sobre este tipo de enfermedades y nos preguntamos, ¿qué es raro? ¿es raro el conocimiento, la incidencia o la terapia? En efecto, el caso de Suhani fue muy desafortunado; la ciencia médica no pudo salvar esa vida preciosa. Pero esta lamentable y prematura pérdida de una vida planteó una pregunta importante: ¿valoramos la vida, incluso cuando se escapa debido a una enfermedad rara?

En India, el entendimiento es escaso, el diagnóstico correcto es raro y el tratamiento apropiado es poco frecuente. La paradoja es que, aunque “las enfermedades son raras, los pacientes con enfermedades raras son muchos”.

Cerca de 90 millones de indios padecen enfermedades raras. (Según IORD, una enfermedad es rara si afecta a 1 de cada 5000 personas o menos) 

Creemos que India está siguiendo la tendencia occidental, transitando de enfermedades transmisibles a trastornos del estilo de vida. ¡Pero tampoco estamos muy rezagados en enfermedades raras! Juntos soportamos un tercio de la carga global de enfermedades raras, y los números reales pueden ser aún mayores. De las 7.5k enfermedades raras presentes en todo el mundo, hasta ahora solo 450 han sido documentadas en hospitales indios.²

Según Rare Diseases in Pediatrics – A Handbook editado por el Dr. Ashok Gupta, la enfermedad rara en sí misma es causa de sufrimiento físico, pero varias dificultades surgen directamente de la rareza de la enfermedad.

• Es difícil llegar a un diagnóstico preciso sin eliminar varias de las condiciones comunes con síntomas superpuestos
• El diagnóstico y tratamiento inexactos entrañan mayores riesgos
• Los pacientes / convivientes no saben dónde obtener ayuda; los recursos de conocimiento científico precisos son limitados
• Hay una gran brecha temporal hasta que los pacientes son remitidos a la persona cualificada adecuada
• El retraso en obtener el diagnóstico correcto también retrasa el acceso al tratamiento adecuado

El 80% de las enfermedades raras tienen una etiología genética. El afectado suele ser un niño que acaba con una infancia interrumpida, sin poder vivir una vida como la de otros de su edad. Múltiples visitas al médico, cambios de hipótesis y recomendaciones, y aun así la condición del niño no mejora. Se convierte en un trauma implacable con un empeoramiento inevitable de la condición del niño.

Desafíos en el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras/orfas.

Las enfermedades huérfanas, como refleja con precisión el término, son aquellas de las que nadie se ha hecho responsable.

Los desafortunados pocos que sufren enfrentan los siguientes tipos diferentes de desafíos:

Diagnóstico y tratamiento exactos

El mayor desafío de todos es la escasez de herramientas para diagnosticar correctamente la enfermedad. El diagnóstico diferencial no llega a esa posibilidad rara. Los síntomas a menudo se confunden con otras condiciones comunes. Según IORD, el 72% de los pacientes con enfermedades raras experimentan una brecha temporal considerable antes de ser diagnosticados correctamente. Debido a este retraso, la enfermedad ya ha avanzado más. Un programa sistemático de cribado neonatal ayudaría a la intervención temprana en tales condiciones.

Los medicamentos disponibles tienen precios exorbitantes

Hace una década, Mohammed Ahmed, de 7 años, que padecía la enfermedad de Gaucher, solicitó ante el Tribunal Superior de Delhi que quería “estar vivo”, para cumplir su sueño de servir en el ejército indio. Necesitaba regularmente Terapia de Reemplazo Enzimático (ERT), que costaba 4.8L por mes. Estaba muy lejos de las posibilidades económicas de la familia de Ahmed afrontar el tratamiento. El tribunal falló a su favor y estableció que el gobierno de Delhi le proporcionaría ERT en AIIMS de forma gratuita cuando lo necesitara. Este caso fue significativo, ya que contribuyó a llamar la atención crítica sobre la difícil situación de estas enfermedades devastadoras.

Este año, el tribunal acudió al rescate de más de 100 personas, afectados por enfermedades raras en todo el país, al pedir al centro que estableciera un corpus de Rs 974 crores para el tratamiento y apoyo de quienes padecen enfermedades raras, corroborando "el derecho a la salud es parte del derecho a la vida" ⁴ 

Voz pública insuficiente sobre el “coste exorbitante del tratamiento” y la “falta de investigación”

No son muchos los que hablan por estos pacientes. Para los pocos que tienen la opción de tratamiento, el coste es abismalmente alto. Para las compañías farmacéuticas, las enfermedades raras son prácticamente un retorno de inversión inviable para gastar en investigación y desarrollar opciones de tratamiento. Quienes invierten se ven obligados a recuperar el extraordinario coste de investigación a costa del precio para el paciente.

En situaciones como esta, la voz pública suele tener más éxito en atraer el apoyo gubernamental para una resolución positiva que en obtener asistencia a corto plazo. La evidencia está aquí. El medicamento más caro del mundo, Zolgensma (Novartis), se utiliza en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (SMA), costando 2.1 millones de dólares estadounidenses (Rs 15.24 crore). La SMA es un trastorno genético en el que un gen defectuoso causa debilidad muscular y degenera sus funciones normales. Uno de cada 10,000 bebés tiene este trastorno raro, y la mayoría no sobrevive más de unos pocos años. Priyanka & Mihir Kamat, de Mumbai, reunieron Rs 14.92 Cr. mediante crowdfunding para su hija de seis meses, Teera, que padecía SMA tipo I, y que necesita un ventilador en casa y una sonda de alimentación. En este caso, el PM Narendra Modi eximió Rs 6.5 crore de GST y aranceles de importación para traer la medicina desde EE. UU.⁵ 

Progreso limitado en el tratamiento / desarrollo tecnológico

1. Como se explicó arriba, la menor atención al desarrollo de tratamientos por parte de las organizaciones comerciales se debe al pequeño número de pacientes
2. No hay reembolso / el seguro no cubre ningún medicamento para una enfermedad rara (completamente de bolsillo). Los pacientes deben confiar en sus propios recursos financieros para el tratamiento.
3. Es difícil reclutar un número sustancial de personas para los ensayos clínicos debido a la rareza
4. Existen lagunas en el conocimiento científico sobre la fisiopatología de muchas enfermedades raras. Incluso entre clínicos y científicos hay falta de comprensión.⁶ A pesar de los avances globales en genómica y medicina personalizada, India todavía no está a la vanguardia. Las enfermedades raras requieren investigación especializada, que consume muchos recursos y es difícil de escalar en países de ingresos bajos y medianos (LMICs)..

Innovaciones hasta ahora ...

1. La medicina genómica ha experimentado grandes avances en India. The IndiGen Initiative, liderada por el Council of Scientific and Industrial Research (CSIR), secuenció los genomas de más de 1,000 indios. ⁷ Esto despierta una nueva esperanza, ya que este avance puede ayudar a identificar mejor marcadores genéticos para enfermedades raras, conduciendo a un diagnóstico temprano y al desarrollo de terapias dirigidas en un futuro cercano. 

2. #EveryLifeIsPrecious: El Programa de Acceso Caritativo de Sanofi en India (INCAP), parte del programa humanitario global de Sanofi Genzyme, proporciona tratamiento gratuito a pacientes (alrededor de 120) en India afectados por enfermedades raras como Gaucher, Pompe, Fabry y MPS Tipo I (también conocidas como trastornos de almacenamiento lisosómico)⁸

3. ICMR inició el National Registry for Rare and other Inherited disorders (NRROID) en colaboración con AIIMS, New Delhi para recopilar datos útiles sobre demografía, fenotipo, historia natural, evolución y resultados de enfermedades específicas con/sin tratamiento. ⁹

4. Los fabricantes indios han desarrollado medicamentos para Tyrosinemia Type 1, Gaucher's Disease, Wilson's Disease y Dravet-Lennox Gastaut Syndrome, reduciendo significativamente los costos de tratamiento. Por ejemplo, las cápsulas de Nitisinone fabricadas nacionalmente para Tyrosinemia Type 1 están disponibles a Rs 2.5 lakh, en comparación con el costo anual de las cápsulas de Nitisinone importadas (2.2 Cr.) ¹⁰

5. La National Policy For Rare Diseases, 2021, proporciona apoyo financiero de hasta ₹50 lakh por paciente para 63 enfermedades raras durante el tratamiento en centros de excelencia, beneficiando aproximadamente a 1,118 pacientes desde su lanzamiento en 2021. ¹¹ 

6. Se tomarán las siguientes iniciativas para pacientes con enfermedades raras: el apoyo financiero de hasta Rs. 20 lakh en el marco del Umbrella Scheme of Rashtriya Arogaya Nidhi será proporcionado por el Gobierno Central para el tratamiento de aquellas enfermedades raras que requieren un tratamiento de una sola vez (enfermedades listadas en el Grupo 1) ¹²

7. La NPRD, 2021 incluye disposiciones para la promoción de la investigación y el desarrollo para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades raras; la promoción del desarrollo y la fabricación local de medicamentos y la creación de un entorno propicio para la fabricación indígena de medicamentos para enfermedades raras a precios asequibles. ¹³ 

Recientemente el Ministro de Salud de la Unión de India anunció...

“Como parte del impulso de India para convertirse en un líder mundial en atención médica asequible, DHR está a punto de lanzar un programa para desarrollar 12 fármacos indígenas para 8 enfermedades raras. Esta iniciativa tendrá como objetivo reducir drásticamente el costo del tratamiento de afecciones como la distrofia muscular y la enfermedad de Gaucher, haciendo que las terapias que salvan vidas sean accesibles y asequibles para las masas,” ¹⁴

Importancia de la designación de medicamento huérfano

The Indian Organisation for Rare Diseases (IORD) es el organismo reconocido para información sobre enfermedades raras / orphan drugs. Su objetivo es representar con precisión las enfermedades raras, trabajando en estrecha asociación con el GOI para impulsar mejores resultados para los afectados. El Prof Ramaiah Muthyala, CEO & President de IORD, elucidó aspectos críticos sobre este tema (Se ofrece a continuación un resumen de su opinión clave) ^{15 16 17}

Aunque fabricamos la mayoría de los APIs clave para más de 400 orphan drugs aprobados por la FDA, los pacientes en India enfrentan costos exorbitantes para acceder a estos medicamentos. Los orphan drugs no son rentables sin asistencia gubernamental. Por lo tanto, los fabricantes indios exportan los APIs a empresas extranjeras, que luego venden los medicamentos terminados de vuelta a India a precios elevados.

Los altos costos de importación y los desafíos de fabricación son significativos. Exportados como polvo, cuando los APIs se envían de vuelta a India como tabletas, necesitan una licencia de importación, que requiere pagar el 10% del costo del medicamento junto con el costo del envase. Además, algunos medicamentos son inestables por encima de la temperatura ambiente, por lo que deben enviarse en una caja fría o cadena, lo que aumenta aún más el costo.

Hay un gran enfoque en la producción de medicamentos a granel comunes. Como el volumen de los orphan drugs es mucho menor y la fabricación implica procesos multietapa, equipos especializados y tecnologías más nuevas, la inversión de capital es alta.

 El US Orphan Drug Act 1983 ofrece incentivos como exclusividad de mercado, desgravaciones fiscales y subvenciones para ensayos clínicos, pero solo se aplican al descubrimiento de nuevos fármacos. Como fabricantes principalmente de genéricos, las empresas indias deberían tener incentivos específicos para ellas.

En 2017, el Ministry of Health and Family Welfare elaboró el National Health Policy for Rare Disease Treatments. Desde entonces, se han llevado a cabo actividades significativas a nivel gubernamental:

1. The Indian Drugs and Cosmetics Act 1945 fue enmendada para incluir “rare diseases” y “orphan drugs”.;
2. Los Production-Linked-Incentives incluyeron orphan drugs; las enfermedades raras son elegibles para la financiación de Corporate Social Responsibility;
3. Se han modificado las normas de ensayos clínicos;
4. Se han iniciado estrategias preventivas selectivas para algunos trastornos sanguíneos;
5. Se fomentan terapias alternas – sistema de medicina AYUSH –
6. Los medicamentos huérfanos están exentos de impuestos de importación;
7. Las enfermedades raras están incluidas en la nueva política de dispositivos médicos y se incluyeron en los esquemas nacionales de salud. 

Sin embargo, a pesar de los incentivos y los avances, la industria farmacéutica no ha podido hacer intentos razonables para cumplir la expectativa de “Make in India” respecto a los medicamentos huérfanos. La mayoría de los pacientes con enfermedades raras, los fabricantes de medicamentos y otras partes interesadas desconocen estos incentivos y logros.

En el país hay muy pocos expertos en enfermedades raras. Es una “crisis de identidad” que carece de reconocimiento para las enfermedades raras y no una falta de información. La información está enterrada bajo la gran cantidad de información sobre enfermedades comunes. Una oficina dedicada a las enfermedades raras y a los medicamentos huérfanos desempeñará un papel fundamental en la industria farmacéutica india y en la economía nacional, reduciendo la carga de enfermedades raras en el país.

IORD: Organización India para las Enfermedades Raras

ICMR: Consejo Indio de Investigación Médica

DCGI: Controlador de Medicamentos de la India

NPRD: Política Nacional para las Enfermedades Raras 

DHR: Departamento de Investigación en Salud

Referencias

1.https://www.business-standard.com/entertainment/dermatomyositis-disease-that-caused-the-demise-of-suhani-bhatnagar-124021900782_1.html

2. https://www.rarediseases.in/rare-diseases/

3.https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(24)00056-1/fulltext#:~:text=Around%2080%25%20of%20rare%20diseases,die%20before%20age%205%20years

4. Extracto de pressreader.com

https://www.pressreader.com/india/the-indian-express/20241018/281659670505509?srsltid=AfmBOooxWfbdCAOcLLu1Lv6DeNyQAp3WwZVfYutmX15IKVg2Q73Wi4u-

5. Extracto de Indian Express

https://indianexpress.com/article/india/couple-hopes-to-crowdfund-rs-16-crore-to-treat-2-year-old-sons-genetic-disorder-7194916/

6. https://link.springer.com/article/10.1007/s12038-024-00435-w#:~:text=The%20rare%20disease%20research%20landscape,pace%20of%20development%20is%20slow

7. https://link.springer.com/article/10.1007/s12038-024-00435-w#:~:text=The%20rare%20disease%20research%20landscape,pace%20of%20development%20is%20slow

8. https://www.sanofi.in/en/our-social-impact/enabling-access-to-health#:~:text=India%20Charitable%20Access%20Program%20(INCAP)%20is%20our%20free%20drug%20program,disease%20and%20MPS%20I%20disease

9. https://rdrdb.icmr.org.in/registry/

10.http://timesofindia.indiatimes.com/articleshow/105484971.cms?utm_source=contentofinterest&utm_medium=text&utm_campaign=cppst

11. https://mohfw.gov.in/press-info/7587

12. https://rarediseases.mohfw.gov.in/uploads/Content/1624967837_Final-NPRD-2021.pdf

13. https://pib.gov.in/PressReleasePage.aspx?PRID=1846230

14. https://www.livemint.com/politics/policy/indigenous-drugs-rare-diseases-jp-nadda-nprd-diagnosis-medical-practices-national-one-health-mission-vrdls-11727086481862.html

15. https://www.rarediseases.in/empowering-indias-rare-disease-battle-the-urgent-need-for-an-office-of-orphan-products/

16. https://timesofindia.indiatimes.com/city/hyderabad/india-key-market-for-apis-but-patients-still-paying-crores-to-buy-orphan-drugs/articleshow/111204198.cms 17.https://www.rarediseases.in/policy-hurdles-create-high-costs-for-orphan-drugs-in-india/