Sistemas Microfisiológicos (MPS) y Organ-on-Chip: El panorama regulatorio mundial y los próximos pasos de India

Elaborado expertamente por: Dra. Devashree Jahagirdar y Saumya Jaiswal

Resumen

Este artículo destaca la creciente importancia de dispositivos in vitro, como los sistemas organ-on-chip, en el avance de las 3R (Reemplazo, Reducción y Refinamiento) y en el apoyo a los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de las Naciones Unidas. Explora los esfuerzos globales para integrar estas tecnologías innovadoras en la investigación y el desarrollo farmacéutico, junto con los obstáculos regulatorios que aún persisten. El artículo también arroja luz sobre las iniciativas emergentes de India para incorporar tales modelos en su panorama de desarrollo de fármacos. 

Limitaciones de los métodos actuales de ensayo de fármacos 

La fase preclínica en el proceso de desarrollo de fármacos prueba medicamentos in vitro y también realiza ensayos en modelos animales. Durante años, los cultivos celulares bidimensionales (2D) han sido el estándar en la investigación biomédica, el cribado de fármacos y las pruebas de toxicidad. Si bien ofrecen simplicidad y escalabilidad, los modelos 2D no logran reproducir la complejidad estructural y funcional de los tejidos humanos. Esta brecha ha contribuido a una mala traducción clínica, con muchos fármacos prometedores que fallan en ensayos de etapa avanzada. En respuesta, la comunidad científica adopta cada vez más sistemas de cultivo tridimensionales (3D) con la posibilidad de incorporar parámetros fisiológicos, provocando un cambio de paradigma en la forma en que modelamos la biología humana. 

Alternativa de impacto: Sistemas microfisiológicos (MPS) 

Plataformas de cultivo 3D como los sistemas organ-on-chip (OoC), esferoides, organoides y construcciones basadas en andamiaje imitan mejor la arquitectura tisular in vivo, la heterogeneidad celular y las interacciones del microambiente. Estas características, combinadas, se conocen como sistemas microfisiológicos (MPS), y mejoran la relevancia fisiológica de los estudios preclínicos, permitiendo predicciones más precisas de la eficacia y toxicidad de los fármacos. Con su potencial para reducir la dependencia de modelos animales y mejorar la medicina personalizada, los MPS están ganando rápidamente atención por parte de investigadores, actores de la industria y organismos regulatorios por igual.

Sin embargo, este rápido avance ha superado el desarrollo de un marco regulatorio claro. Las preguntas sobre estandarización, validación y reproducibilidad siguen siendo fundamentales. Agencias regulatorias como la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) están empezando a reconocer la promesa de estos modelos, pero la falta de directrices armonizadas y criterios de rendimiento plantea desafíos para una adopción más amplia. 

Este informe explora el panorama regulatorio en evolución para los MPS. Examinamos las políticas actuales, los esfuerzos globales hacia la estandarización y los obstáculos que deben abordarse para traducir estos modelos en herramientas validadas para el desarrollo de fármacos y las pruebas de seguridad. A medida que surge la tercera dimensión, alinear la innovación con la regulación será clave para desbloquear todo su potencial. 

La regulación es la columna vertebral de la innovación biomédica segura y eficaz. En el contexto del desarrollo de fármacos, los marcos regulatorios garantizan que cualquier nueva tecnología de ensayo, como cultivos celulares 3D o sistemas OoC, esté científicamente validada, sea reproducible y sea capaz de predecir con precisión las respuestas humanas. A medida que estos modelos se vuelven más sofisticados, imitando la arquitectura y las funciones reales del tejido humano, su integración en las vías regulatorias es esencial para traducir el éxito de laboratorio en un impacto real. 

Un ejemplo reciente en India subraya esta urgencia: la Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) en India señaló 186 fármacos que no cumplieron con los estándares de calidad. Tales fallas de calidad ponen de manifiesto la necesidad crítica de herramientas de cribado preclínico sólidas y de un sistema regulatorio fuerte para detectar ineficacias o riesgos desde las primeras etapas del proceso. 

A pesar de su promesa, los MPS todavía enfrentan un reconocimiento regulatorio fragmentado a nivel mundial. Agencias como la FDA, EMA y CDSCO están iniciando esfuerzos, pero la falta de directrices armonizadas ralentiza una adopción más amplia. Establecer puntos de referencia regulatorios universales para estos cultivos in vitro no solo acelerará la innovación, sino que también restaurará la confianza pública y fortalecerá la seguridad de los fármacos en todo el mundo. 

Crédito de la imagen: ChatGPT

Esfuerzos globales para integrar MPS y mejorar la predictibilidad de los fármacos 

A nivel mundial, las agencias regulatorias reconocen cada vez más la promesa de los modelos MPS para mejorar las evaluaciones de seguridad y eficacia de los fármacos. La FDA ha dado pasos históricos, incluida la aceptación de una plataforma liver-on-chip en el marco ISTAND (Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs) como proyecto piloto. Este modelo, que utiliza células humanas de hígado y simula fuerzas mecánicas, permite evaluaciones más predictivas de la lesión hepática inducida por fármacos para ciertas clases de medicamentos durante las presentaciones de Investigational New Drug (IND). 

Apoyando este cambio, el NCATS Tissue Chip Program (NIH) y DARPA han jugado papeles fundamentales en el avance de plataformas organ-on-chip relevantes para humanos para el cribado de toxicidad, la modelización de enfermedades raras y la medicina personalizada. Estos esfuerzos se ven reforzados por el Alternative Methods Working Group de la FDA, alineado con la FDA Modernisation Act 2.0, que apoya la integración de alternativas de ensayo sin uso de animales como los MPS en la ciencia regulatoria. Socios de la industria como Emulate Inc. y consorcios como el IQ MPS Affiliate están construyendo de forma colaborativa datos de casos de uso y protocolos de estandarización para facilitar la adopción regulatoria. 

“...este esfuerzo bipartidista es un paso hacia acabar con el sufrimiento y la muerte innecesarios de  sujetos de pruebas animales … acelerará la innovación y llevará al mercado medicamentos más seguros y eficaces  más rápidamente al recortar la burocracia que no está respaldada por la ciencia actual.” 

- Rand Paul, Senador 

En Europa, la sociedad EUROoCS y el proyecto ORCHID han unido a las partes interesadas para crear una hoja de ruta coherente para la adopción de organ-on-chip. El Joint Research Centre (JRC) de la Comisión Europea ha esbozado una hoja de ruta para estandarizar la terminología, los criterios de rendimiento y la presentación de datos para la preparación regulatoria. Además, CEN-CENELEC, la autoridad de normalización de la UE, ha establecido grupos de enfoque dedicados para desarrollar especificaciones técnicas armonizadas para las plataformas organ-on-chip. 

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) está facilitando activamente el diálogo regulatorio a través del 3Rs Working Party, gestionado conjuntamente con los reguladores veterinarios, para promover alternativas científicamente validadas a las pruebas con animales. Mecanismos de financiación de la UE como Horizon 2020 han apoyado modelos OoC de próxima generación en aplicaciones farmacéuticas, cosméticas y de seguridad química. 

Mientras tanto, el comité ISO/TC 276/SC 2 de los Países Bajos está encabezando la normalización internacional en tecnologías MPS/OOC. Colaborando entre grupos de trabajo de ISO, esta iniciativa aborda toda la cadena, desde la ingeniería y los componentes biológicos hasta el procesamiento de datos y la caracterización del sistema, garantizando interoperabilidad y compatibilidad regulatoria.

En conjunto, aunque diversos en estructura y ritmo, los ecosistemas regulatorios globales convergen hacia la integración de cultivos 3D y plataformas OoC. Esto señala un cambio de paradigma, en el que los datos de sistemas in vitro con relevancia humana pueden, cada vez más, complementar o incluso reemplazar los modelos preclínicos tradicionales en la toma de decisiones regulatorias. 

La aceptación regulatoria de MPS, incluidas las plataformas organ-on-chip, enfrenta varios desafíos clave a pesar de su creciente promesa en el desarrollo de fármacos. Un obstáculo primordial es la ausencia de métricas de validación estandarizadas o protocolos universalmente aceptados para evaluar la reproducibilidad, la precisión y la relevancia predictiva de las plataformas MPS y de los componentes biológicos que emplean. Sin un “estándar de oro” regulatorio, las agencias carecen de un marco coherente para evaluar los datos generados por estos sistemas. 

Aunque iniciativas como los Tissue Chip Testing Centers del NIH y las colaboraciones con la FDA y el IQ Consortium intentan validar y comparar herramientas MPS, la adopción industrial sigue siendo limitada. Las compañías farmacéuticas son cautelosas a la hora de incluir datos MPS en solicitudes IND debido a la incertidumbre sobre su aceptación y posibles retrasos regulatorios. Esta reticencia se ve agravada por la escasa precedencia de presentación y evaluación de datos MPS en expedientes regulatorios. 

Esfuerzos como el programa piloto ISTAND de la FDA señalan un interés creciente, pero los ensayos MPS siguen utilizándose predominantemente por adoptantes tempranos, no por la industria farmacéutica general. El campo también carece de un documento de orientación regulatoria claro o de una disposición de “puerto seguro” para la inclusión de datos MPS. Los talleres recientes abogan por un diálogo abierto entre reguladores, desarrolladores y usuarios finales, junto con la necesidad de documentos de posicionamiento y alineación regulatoria global. 

En general, la integración regulatoria de MPS depende de una validación sólida, el intercambio transparente de datos, pruebas independientes por parte de CROs y una cooperación internacional cohesionada para acelerar la aceptación y establecer confianza en esta tecnología transformadora. 

La oportunidad de India para liderar la innovación en MPS 

A medida que la comunidad científica global acelera hacia modelos más relevantes para el ser humano, éticos y predictivos, surge una pregunta apremiante: ¿dónde se sitúa India en esta revolución? 

Los expertos sostienen que India necesita más que esfuerzos de investigación aislados; necesita una estrategia nacional audaz y cohesiva. Esto comienza con la formación de un grupo de trabajo nacional dedicado a MPS, que reúna voces de la ciencia, la regulación y la industria. Dicha entidad coordinaría esfuerzos interministeriales, monitorizaría las tendencias regulatorias internacionales y proporcionaría dirección estratégica para posicionar a India como un actor global serio en tecnologías in vitro de próxima generación. 

Igualmente crítico es la creación de un comité asesor regulatorio para evaluar, validar y estandarizar las plataformas MPS desarrolladas en India. Alineándose con las directrices de la OCDE y la ISO, India puede acelerar la aceptación regulatoria mundial de sus innovaciones. Sin este marco, incluso los modelos más prometedores corren el riesgo de estancarse en la etapa preclínica. Pero la visión debe ir respaldada por inversión. Deben lanzarse programas de financiación dirigidos a través de DBT, DST e ICMR que apoyen no solo la investigación fundamental sino también los esfuerzos de traducción y la comercialización temprana. Establecer Centros de Excelencia en institutos de primer nivel anclaría este esfuerzo, sirviendo como clústeres de innovación para el desarrollo, la validación y la formación de la próxima generación de investigadores. La primera iniciativa del Gobierno de India tomada por CDSCO el 09 de marzo de 2023 emitió el borrador de las New Drugs and Clinical Trials (Amendment) Rules, 2023, permitiendo a los investigadores utilizar métodos no animales y relevantes para humanos para evaluar la seguridad y eficacia de nuevos fármacos. 

Crédito de la imagen: ChatGPT 

Además, un repositorio de datos centralizado podría ser la columna vertebral del ecosistema MPS de India, albergando, comparando y evaluando modelos para uso regulatorio e industrial. Y para escalar verdaderamente, deben fomentarse sólidas asociaciones industria–académica para co-desarrollar dispositivos, canales clínicos y aplicaciones en el mundo real. 

“Si India ha de emerger como el centro de innovación para la investigación en descubrimiento y desarrollo de fármacos, el estado actual del arte debe ser adoptado tanto por los sectores público como privado. Deben fomentarse las colaboraciones entre gobierno, academia e industria. Además, los organismos regulatorios deberían estar en circuito cerrado con ambos sectores, público y privado, para cualquier cambio de política que pueda ser necesario en el futuro en apoyo de las tecnologías no animales.”  

- Soumya Swaminathan, Ex Directora General, Consejo Indio de Investigación Médica  (ICMR)

Con una planificación estratégica, India puede hacer más que ponerse al día: puede liderar. Al adoptar MPS, el país tiene una oportunidad única para revolucionar el descubrimiento de fármacos, reducir las pruebas en animales y cumplir la promesa de una innovación sanitaria relevante para los pacientes.

El camino a seguir para impulsar la adopción de MPS en India depende de algunas acciones críticas. Primero, la creación de una plataforma unificada que reúna a expertos en la materia, junto con la colaboración entre la academia, las contract research organizations (CROs), las industrias farmacéuticas y los sectores tecnológicos interdisciplinarios. Segundo, el establecimiento de un grupo de trabajo dedicado a abordar los marcos regulatorios y acelerar la validación de las tecnologías MPS. Por último, fomentar la participación activa de los sectores privado y público para apoyar a las startups centradas en MPS y promover una fabricación estandarizada y escalable de estas plataformas innovadoras.