Tecnología Analítica de Procesos (PAT) en la Industria Farmacéutica: Habilitando la Fabricación Inteligente 2025

Hace años, en el corazón de un bullicioso laboratorio farmacéutico, un equipo de científicos se reunió alrededor de hojas de datos, desconcertado por otro lote que no cumplía con los estándares de calidad. Habían seguido cada procedimiento operativo estándar, cada instrucción, y aun así algo se les escapó. ¿El problema? Dependían de datos a posteriori: conocimientos que llegaban demasiado tarde.

Este escenario no era raro. En ese entonces, la fabricación farmacéutica dependía en gran medida de herramientas tradicionales como el Control Estadístico de Procesos. Estas herramientas, aunque útiles, a menudo fallaban cuando se trataba de la toma de decisiones en tiempo real. Los problemas de calidad se descubrían solo después de la producción, lo que ocasionaba retrasos, desperdicio y retrabajos costosos.

La necesidad de un enfoque más inteligente provocó un cambio: uno que transformaría la industria. Aparece Calidad por Diseño (QbD): una filosofía basada en la idea de que la calidad debe integrarse en cada paso del proceso de fabricación, no inspeccionarse al final.

Para apoyar este cambio, en 2006 la FDA de EE. UU. introdujo Tecnología Analítica de Procesos (PAT)—un marco que cambió las reglas del juego. En lugar de esperar hasta el final de la producción para evaluar la calidad, PAT capacita a los fabricantes para monitorear y controlar los procesos en tiempo real. Ofrece una perspectiva proactiva, utilizando herramientas avanzadas y sensores para garantizar que cada comprimido, vial o cápsula cumpla con los estándares más altos desde el inicio.

En este blog exploraremos cómo funciona PAT, las potentes herramientas que lo hacen posible y los beneficios reales que está brindando a los profesionales farmacéuticos de hoy.

El papel de PAT: cómo PAT garantiza la consistencia y la calidad del proceso

Process Analytical Technology tiene varios elementos que funcionan en coordinación para asegurar la consistencia y la calidad del proceso. Los requisitos principales de este proceso son:

a) Mejora continua y gestión del conocimiento — PAT implica la recolección y el análisis continuo de datos para el enriquecimiento del conocimiento. Los datos respaldados científicamente que se recogen justifican el proceso posterior a la aprobación.

b) Monitoreo del proceso y controles internos — PAT incluye monitoreos regulares para aumentar el rendimiento del producto y mantener la calidad y la consistencia. Además, este paso ayuda a reducir los rechazos y el material de desecho. Los controles constantes mejoran las investigaciones, elevando la calidad de los ingredientes farmacéuticos activos.

c) Prueba de Liberación en Tiempo Real (RTRT) — Es un método moderno para el control de calidad en la fabricación biofarmacéutica. En lugar de probar los productos solo al final, RTRT verifica la calidad usando datos recogidos durante el proceso de fabricación. Esto mejora los métodos antiguos como el Control Estadístico de Procesos, que se basa en probar productos terminados para detectar y corregir problemas. RTRT ayuda a garantizar verificaciones de calidad mejores y más rápidas a lo largo de la producción.

d) Integración de IoT con Process Analytical Technology (PAT) — La integración de IoT (Internet of Things) y PAT está transformando la fabricación farmacéutica. Los dispositivos IoT recopilan datos en tiempo real del equipo y de los procesos, mientras que PAT usa esos datos para monitorear y controlar la calidad del producto. Juntos, permiten una toma de decisiones más rápida, reducen los errores manuales y mejoran la eficiencia del proceso. Esta combinación inteligente favorece una producción de medicamentos más consistente y fiable.

Otro enfoque para garantizar la consistencia y la calidad es el uso de métodos de medición. Estos métodos son de tres tipos: at-line, on-line e in-line, explicados a continuación:

• El método At-Line: Implica la recolección y el análisis de una muestra desde un lugar cercano a la unidad de fabricación. La principal ventaja de este método es que elimina los retrasos temporales.
• El método Online: Se utiliza para medir la muestra de fabricación, evaluar su idoneidad y descartar muestras no deseadas.
• El método In-Line: A diferencia del método on-line, la técnica in-line no implica la recolección de muestras. En su lugar, es un monitoreo en tiempo real que utiliza software para la captura y medición de señales del proceso, que se analizan mediante ecuaciones estadísticas. Ofrece un mejor control de todo el proceso de fabricación de medicamentos.

Técnicas PAT: panorama de las principales técnicas y tecnologías PAT

Las empresas farmacéuticas deben satisfacer las altas expectativas tanto de los organismos reguladores como de los pacientes para certificar su proceso de fabricación y la calidad de sus formulaciones. Por ello, estos estrictos requisitos y varias limitaciones requieren procesos pertinentes de monitoreo y control.

Sin embargo, muchas herramientas disponibles permiten la gestión de riesgos, el aseguramiento de la calidad y enfoques científicos para los procesos de fabricación farmacéutica. En lo que respecta a PAT, estas herramientas pueden categorizarse ampliamente como:

1) Herramientas de adquisición y análisis de datos multivariantes

La fabricación farmacéutica es un proceso multifactorial y complejo. Se requiere un conocimiento preciso para diseñar procedimientos que proporcionen condiciones operativas adecuadas para obtener la mejor formulación. Además, la mayoría de las compañías farmacéuticas aplican metodologías multivariantes matemáticas como diseños estadísticos, herramientas de reconocimiento de patrones, metodologías de superficie de respuesta, etc.

Además, los principios estadísticos de ortogonalidad, distribución de referencia y aleatorización sustentan estudios metodológicos, como experimentos de diseño factorial, que ofrecen formas eficientes de descubrir y examinar la relación entre variables del proceso y del producto. A lo largo del ciclo de vida de un producto, se realizan experimentos para crear nuevos productos.

Los procesos pueden actuar como bloques de construcción para el conocimiento que eventualmente se expandirá para acomodar un mayor grado de complejidad. Los datos de estas pruebas controladas ayudan a crear una base de conocimiento sobre un producto específico y sus operaciones. Estos datos pueden incorporarse luego en una base de conocimiento institucional general, junto con datos de otros programas de desarrollo.

Será posible explotar esta base de conocimientos institucional para encontrar patrones que resulten útiles en los próximos proyectos de desarrollo a medida que aumente su cobertura (número de variables y escenarios) y la densidad de datos. Además, estas bases de datos experimentales pueden facilitar la creación de modelos de simulación de procesos, lo que puede acelerar el desarrollo en general y promover el aprendizaje continuo. 

2) Herramientas de Química Analítica/Analizadores Modernos de Proceso

Debido al creciente valor de la recopilación de muestras de proceso durante la producción se han desarrollado herramientas de química analítica. Los instrumentos modernos que evalúan características físicas y composición química han evolucionado a partir de medidas de proceso básicas como pH, temperatura y presión. Hoy en día, existen tecnologías de análisis de proceso que son no destructivas y pueden medir las propiedades físicas y químicas del material que se está procesando.

Tradicionalmente, tales mediciones se realizaban fuera de línea en los laboratorios. Sin embargo, ahora estas mediciones pueden realizarse mediante métodos in-line, on-line o at-line. Los recientes métodos innovadores en tiempo real proporcionan formas más sencillas y garantizadas de obtener productos de calidad, pero es necesario el análisis multivariante matemático para correlacionar los resultados obtenidos con el análisis primario. 

Otras herramientas que se incluyen en el marco de PAT son las herramientas de monitoreo y control del punto final del proceso y las herramientas de mejora continua y gestión del conocimiento. Estas herramientas vigilan y aseguran un vínculo estable entre el diseño del producto y la fabricación para un control eficaz de los atributos críticos de calidad. Esto también ayudó a obtener y acumular datos científicos para las propuestas de fabricación existentes y futuras, respectivamente. Las herramientas de conocimiento también ayudan a promover los vínculos de comunicación entre las empresas farmacéuticas y los organismos reguladores.

¿Cuáles son las herramientas PAT más utilizadas?

Muchas herramientas PAT de las categorías mencionadas anteriormente ya han demostrado su eficacia en el mercado. Resumamos algunas de las otras herramientas exitosas: 



1) Espectroscopía Infrarroja

De las tres regiones del espectro infrarrojo, las vibraciones del infrarrojo cercano (14000-4000 cm-1) se utilizan en el marco PAT. Las propiedades de transmitancia y reflectancia de esta radiación se emplean para análisis cuantitativos y cualitativos. A menudo se utilizan como herramientas de imagen en tiempo real para el control y aseguramiento de la calidad en las unidades de fabricación de medicamentos. 

El control de calidad en tiempo real es posible porque el NIRS está conectado a una sonda de fibra óptica, lo que permite la medición no destructiva de la calidad del producto durante el proceso mediante la transmisión y reflexión de la NIRS en la muestra. Se aplica comúnmente análisis estadístico multivariante para extraer la evaluación de calidad. Sin embargo, debido a la complejidad espectral, las bandas solapadas pueden dificultar la interpretación de los resultados. Por lo tanto, la espectroscopía infrarroja se considera a menudo una herramienta relativa que requiere un método de referencia cuando se demandan correcciones. 

2) Espectroscopía Raman

Un tipo de tecnología vibracional, la Espectroscopía Raman cuenta con un láser óptico que abarca un amplio rango espectral desde el ultravioleta hasta el infrarrojo cercano y un dispositivo de carga acoplada (CCD). Su amplio uso en el sector farmacéutico se debe a su rápido análisis de la composición química y la estructura de una muestra sólida, líquida, gaseosa, en gel o en polvo mediante el examen de las propiedades específicas de sus transiciones vibracionales. 

Esta herramienta PAT se emplea para identificar las moléculas presentes en una muestra, y la magnitud de sus intensidades permite cuantificar la concentración del fármaco en esa muestra en particular. Una de las mayores ventajas de la Espectroscopía Raman es su capacidad para operar tanto on-line como in-line. Además, la interpretación de los resultados es mucho más sencilla que con la tecnología infrarroja, y puede realizarse fácilmente mediante modelos simples entre alturas de picos y razones. La herramienta PAT garantiza un monitoreo preciso y consistente del proceso de fabricación en tiempo real, tanto cuantitativa como cualitativamente.

3) Imagen Química Hiperespectral

La Imagen Química Hiperespectral combina la espectroscopía infrarroja con imágenes digitales para proporcionar información tanto espectral (como identificar la composición química) como espacial (como ver dónde están esos químicos) dentro de un único marco. La imágenes hiperespectral (HCI) puede utilizarse a lo largo de un espectro de longitudes de onda de 1000 a 2500 nm. 

Además, es una herramienta de análisis no destructiva que suministra información de imagen química y espacial durante varios pasos de fabricación como mezclado, granulación y compresión de tabletas. HCI se utiliza específicamente como técnica on-line para vigilar la mezcla y la inestabilidad de las tabletas.

4) Imagen por Pulsos de Terahercios (TPI)

La herramienta Terahertz Pulse Imaging funciona en el rango espectral de 0.1 -- 4.0 THz (entre las frecuencias del infrarrojo y las ondas de radio). Debido a una amplia cobertura espectral y a una menor energía de radiación, hay menos dispersión durante la interacción con la molécula del fármaco, reduciendo así el daño. La herramienta TPI se usa principalmente para imagen en tiempo real y para evaluar la superficie y el recubrimiento de la tableta. Se emplea especialmente para controlar la fabricación de tabletas de liberación sostenida donde el grosor del recubrimiento de la tableta determina la liberación del fármaco.

5) Espectrometría de Resonancia Acústica

La Espectrometría de Resonancia Acústica (ARS) es otra herramienta PAT que es no invasiva y no requiere preparación de muestra. Sin embargo, a diferencia de las tecnologías espectrofotométricas, ARS funciona evaluando las ondas sonoras generadas durante la fabricación del fármaco. La herramienta PAT ARS se aplica con mayor frecuencia a los procesos químicos que emiten radiaciones acústicas, como la pulverización, el mezclado, etc. 

Por ejemplo, durante la fase de granulación, las partículas del fármaco generan ondas sonoras que provocan fricción en el aparato. De manera similar, también se utilizan herramientas acústicas en línea durante los procesos de cristalización, proporcionando detalles sobre las fases líquida y sólida dispersas en la suspensión. Estas herramientas también ponen de manifiesto el contenido de humedad y las características de las partículas en la formulación del fármaco. 

6) Imágenes digitales de alta velocidad

La imagen digital de alta velocidad es un método rápido y no invasivo que requiere equipos digitales como una cámara digital, herramientas de iluminación óptica y algoritmos para capturar datos en tiempo real. Las herramientas PAT basadas en imagen digital se aplican generalmente para descifrar el tamaño y la forma de los cristales durante el proceso de cristalización. 

Varios factores determinan la calidad del resultado obtenido, como la lente de la cámara digital, la velocidad de obturación, el tiempo de exposición, la homogeneidad de la iluminación, la deriva de temperatura, etc. La velocidad a la que se capturan las imágenes digitales (determinada en términos de frames por segundo (FPS)) también regula la calidad de la información obtenida.

7) Reflectancia total atenuada y espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (ATR-FTIR)

La espectroscopía ATR-FTIR funciona en el rango del infrarrojo medio. La reflexión interna total ocurre en la interfaz entre el cristal y el material durante su interacción (índice de refracción alto) con los cristales de sondeo (índice de refracción bajo). Esto se denomina “ATR-FTIR de múltiples reflexiones”, que tiene una alta intensidad de señal y relación señal-ruido, lo que añade ventaja. En el sector farmacéutico, su principal aplicación es en forma de monitorización en línea. La reflectancia total atenuada y la espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier se utilizan ampliamente para regular la concentración de soluto y la sobresaturación en la cristalización por enfriamiento por lotes.

Spatial Filter Velocimetry, Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM), X-ray fluorescence (XRF) y Microwave Resonance Technology (MRT) son algunas de las otras herramientas PAT menos populares que producen datos útiles requeridos en el proceso de control de calidad. Técnicas cromatográficas como Ion-Exchange Chromatography (IEC) y Size Exclusion Chromatography (SEC) son útiles para medir Atributos Críticos de Calidad como la heterogeneidad de carga y la agregación de proteínas.



Direcciones futuras: beneficios y desafíos de adoptar PAT en la fabricación farmacéutica

Con el constante desarrollo en el sector farmacéutico, el enfoque en la producción de calidad está ganando más importancia que nunca, especialmente desde que el mundo enfrentó la pandemia de COVID-19. PAT es una de las mejores maneras de afrontar los desafíos relacionados con el control de calidad de los productos farmacéuticos. 

Estos son los beneficios de implementar PAT: 

• Reduce el costo del procesamiento
• Aporta uniformidad al producto final
• Reduce el tiempo de cambio de producto
• Evita rechazos y repeticiones en la fabricación de medicamentos

Estos son los desafíos de implementar PAT: 

PAT no es un objeto para implementar sino un principio de trabajo que debe adoptarse a nivel individual y de fabricación. Es un marco para diseñar y desarrollar procesos detallados y precisos que garanticen productos de calidad. Por lo tanto, la barrera más difícil de superar es la mentalidad y una cultura de trabajo de décadas que se centra en improvisar sobre los errores en lugar de modificar los procesos. 

Otros obstáculos que entorpecen el crecimiento de PAT son: 

• Fundaciones temporales
• Preocupaciones presupuestarias
• Limitaciones de personal
• Habilidades analíticas especializadas
• Conocimientos estadísticos
• Falta de disponibilidad de tecnologías en tiempo real
• Desacuerdos internos sobre el valor de PAT
• Especulaciones sobre la utilidad de la espectroscopía

En conclusión

Process Analytical Technology desempeña un papel importante en las industrias bioprocesales que buscan producir productos de alta calidad. Utiliza herramientas como espectroscopía, imágenes y técnicas de análisis de datos para comprender y controlar mejor el proceso de fabricación. Al estudiar las propiedades químicas y físicas de las materias primas, PAT ayuda a mejorar la calidad del producto y la eficiencia general. A medida que la industria se desplaza hacia un enfoque de Quality by Design, PAT se vuelve más esencial, especialmente en el sector farmacéutico.

Preguntas frecuentes

1. ¿Qué es Process Analytical Technology (PAT)?

Process Analytical Technology (PAT) es un sistema utilizado en la industria farmacéutica para monitorizar y controlar el proceso de fabricación en tiempo real. Ayuda a asegurar que los medicamentos se fabriquen de manera segura, consistente y eficiente.

2. ¿Cómo mejora PAT la calidad farmacéutica?

PAT mejora la calidad farmacéutica proporcionando datos en tiempo real durante la producción. Esto ayuda a detectar y corregir problemas tempranamente, asegura la consistencia de la calidad del producto y reduce las probabilidades de errores o desperdicio.