Pharmazeutische Quality by Design

Haben Sie sich schon einmal gefragt, was passiert, wenn die Qualität Ihres Medikaments nur um ein paar Dezimalstellen abweicht? Die Antwort ist nicht gut. Qualität ist ein wesentlicher Aspekt pharmazeutischer Produkte, vor allem weil diese Produkte direkt Ihre Gesundheit beeinflussen.

Es ist wünschenswert, die Produktqualität in jedem Schritt des Herstellungsprozesses zu fokussieren, aber das ist herausfordernd. Daraus entstand ein neues Konzept:pharmazeutische Quality by Design (QbD).

QbD wurde erstmals von Dr. Joseph Juran entwickelt, der der Ansicht war, dassQualität in das Produkt eingebaut werden muss anstatt getestet zu werdenund dassalle Qualitätsprobleme mit der Art und Weise zusammenhängen, wie das Produkt entworfen wurde. QbD wurde später in die Herstellungsprozesse vieler Branchen integriert, einschließlich der Pharma-, Gesundheits- und Medizinprodukteindustrie.

Heute fordert dieUS Food and Drug Administration (US FDA)die Anwendung der QbD-Prinzipien bei der Entwicklung, Herstellung und Regulierung von Medizinprodukten/Arzneimitteln.

Angesichts der Betonung durch die US FDA aufQuality by Design Prinzipien müssen alle Pharmafachleute die Schlüsselelemente von QbD und deren Beitrag zurpharmazeutischen Entwicklung und kontinuierlichen Verbesserung verstehen.

Was sind die Elemente von Quality by Design?

Lassen Sie uns zunächst eine vereinfachte Definition vonQbD: Wenn Sie denquality-by-designAnsatz auf die Entwicklung pharmazeutischer Produkte anwenden, sollte Ihr erster Schritt darin bestehen, die aus der Perspektive des Patienten kritischen Eigenschaften für die Qualität Ihres Produkts zu identifizieren. Anschließend müssen diese Eigenschaften aus Formulierungs- und Herstellungsaspekten bewertet werden.

Das heißt, Sie sollten beurteilen, wie Formulierungs- und Herstellungsprozesse diese Qualitätsmerkmale beeinflussen. Schließlich sollten Sie Formulierungs- und Herstellungsprozesse anpassen, um sicherzustellen, dass die Produktqualität den Erwartungen der Patienten entspricht.

Diese vereinfachte Erklärung vonQbDberuht auf fünf Schritten.



Schritt 1: Entwicklung des Quality target product profile (QTPP)

EinQuality Target Product Profile (QTPP)fasst die idealen Qualitätsmerkmale zusammen, die ein pharmazeutisches Produkt aufweisen muss, um bei der Anwendung höchste Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten. Das QTPP wird unter Berücksichtigung einiger oder aller der folgenden Punkte entwickelt:

• Der beabsichtigte Einsatz des Produkts in klinischen Anwendungen
• Der Verabreichungsweg und die Abgabesysteme
• Dosierungsstärke, -form und Häufigkeit
• Formulierung von Qualitätskriterien für den beabsichtigten Einsatz

Letztlich enthält das QTPP eine Liste der kritischen Qualitätsattribute (CQAs) des endgültigen Arzneimittels, wie Größe, Form und Farbe. Die CQAs werden häufig innerhalb eines Bereichs definiert, wodurch der Hersteller während der Produktion eine gewisse Flexibilität erhält.

Während das eigentliche QTPP zahlreiche CQAs umfasst, hängt die Bedeutung jeder CQA davon ab, wie stark sie das endgültige Arzneimittel beeinflusst. Beispielsweise kann bei Tabletten die Form die Bereitschaft eines Patienten beeinflussen, sie einzunehmen, jedoch nicht ihre Wirksamkeit. Daher wird die Form in diesem Szenario nicht als sehr wichtige CQA angesehen.

Fehlt ein klar definiertes QTPP, kann dies zu Zeit- und Ressourcenverschwendung führen, da viel Trial-and-Error erforderlich sein wird, um das „ideale Arzneimittel“. Daher ist es notwendig, alle Qualitätsmerkmale des Arzneimittels zu berücksichtigen, bevor die eigentliche Herstellung beginnt.

Typischerweise werden die QTPP neuer pharmazeutischer Produkte entwickelt, sobald sie zur Herstellung freigegeben sind, d. h. nachdem sie die Forschungs- und Entwicklungsphase bestanden haben.

Schritt 2: Produktentwicklung und -verständnis

Sobald das QTPP entwickelt ist, kann mit der Produktentwicklung begonnen werden. In jedem Bereich bestimmt das Produktdesign, ob das Produkt die Erwartungen und Bedürfnisse der Kunden erfüllt. In der pharmazeutischen Industrie legt das Produktdesign die Haltbarkeit, Leistung, Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels fest.

Im pharmazeutischen Quality by Design-Ansatz zielt dieser Schritt darauf ab, dem Hersteller zu helfen, ein robustes Arzneimittel zu entwickeln, das das gewünschte QTPP liefert. Da das Produktdesign flexibel ist, sollten bei der Entwicklung des idealen Produktdesigns:

• Physikalische, chemische und biologische Eigenschaften des Arzneimittels
• Art, Qualität und Variabilität der Hilfsstoffe
• Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff
• Kritische Materialeigenschaften (CMAs) des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe
• Ergebnisse von Formulierungsoptimierungsstudien

Schritt 3: Prozessentwicklung und -verständnis

Sobald das Design des Arzneimittels erstellt und gut verstanden ist, sollte der pharmazeutische Herstellungsprozess entworfen und verstanden werden. Ein pharmazeutischer Herstellungsprozess umfasst viele Vorgänge, die zur gewünschten Qualität führen, wobei jeder Vorgang auf spezialisierte Herstellungsanlagen für die pharmazeutische Produktion angewiesen ist, um Präzision und Konsistenz zu gewährleisten.

Beachten Sie, dass der gesamte Herstellungsprozess nicht vollständig im Batch- oder im kontinuierlichen Modus ablaufen muss. Stattdessen können einige Vorgänge im Batch-Modus und andere im kontinuierlichen Modus betrieben werden. Daher muss jeder Aspekt des für das Arzneimittel entwickelten Herstellungsprozesses gut verstanden sein.

Ein Prozess gilt als „verstanden“, wenn:

• Alle Quellen der Variabilität identifiziert und erklärt sind (was dem Hersteller erlaubt, den Prozess bei Qualitätsabweichungen anzupassen).
• Die Variabilität im Prozess innerhalb bestimmter Grenzen gesteuert wird (d. h. es gibt keine größeren Qualitätsabweichungen).
• Alle Produkteigenschaften vorhergesagt werden.

Dies zu erreichen ist nicht schwierig. Folgende Schritte können befolgt werden:

1. Identifizieren Sie alle Prozessparameter, die die Prozessleistung beeinflussen können.
2. Bestimmen Sie, welche Prozessparameter ein hohes Risiko darstellen (d. h. den Prozess erheblich beeinflussen werden).
3. Legen Sie durch Experimente „akzeptable“ Bereiche für jeden hochriskanten Parameter fest.
4. Entwickeln Sie eine Steuerungsstrategie für alle Parameter. (Siehe den nächsten Schritt für weitere Informationen.)

Da jeder Herstellungsprozess eine Summe kleinerer Vorgänge ist, kann ein solches umfassendes Verständnis des Prozesses die Variabilität verringern und eine gleichbleibende Produktqualität sicherstellen.

Schritt 4: Eine Steuerungsstrategie

Wenn geeignete Produkt- und Prozessdesignstudien durchgeführt werden, kann eine gute Steuerungsstrategie entwickelt werden. Eine gute Steuerungsstrategie sollte 3 Ebenen umfassen.

• Ebene 1: In dieser Ebene wird Automatisierung eingesetzt, um die CQAs der Ausgangsmaterialien zu überwachen. Zu diesem Zweck werden die Eigenschaften der Eingangsmaterialien überwacht und die Prozessparameter an Schwankungen dieser Eigenschaften angepasst, damit die Eigenschaften des Arzneimittels innerhalb des akzeptablen Bereichs liegen.Modernpharmazeutische Qualitätskontrolltechnologien spielen eine entscheidende Rolle dabei, eine solche Echtzeitüberwachung und adaptive Steuerung während des gesamten Herstellungsprozesses zu ermöglichen.
• Level 2: Diese Ebene zielt darauf ab, Endproduktprüfungen zu verringern. Da die Qualität durch Design-Prinzipien ein gründliches Verständnis des Herstellungsprozesses und des Produkts fördern, helfen sie Herstellern zu verstehen, wie sich Variabilität in den Rohmaterialeigenschaften auf Zwischenprodukte, nachgelagerte Verarbeitungsschritte und die endgültige Arzneimittelqualität auswirkt. Durch dieses Verständnis können Hersteller Änderungen stromaufwärts vornehmen und nachgelagerte oder Endproduktprüfungen reduzieren.
• Level 3: Diese Ebene stützt sich auf enge Materialeigenschaften und Prozessparameter und erfordert daher erheblich mehr Endproduktprüfungen. Diese Ebene wird üblicherweise angewandt, wenn Hersteller kein ausreichendes Verständnis des Herstellungsprozesses und des Arzneimittels haben, was bedeutet, dass sie während der Arzneimittelentwicklung keine QbD-Prinzipien integrieren. Dies liegt hauptsächlich daran, dass ohne die Umsetzung der Qualität durch Design-Prinzipien keine „akzeptable“ Variabilität festgelegt ist; daher erfordert jede Abweichung Aufsicht.

Schritt 5: Prozessfähigkeit und kontinuierliche Verbesserung

Prozessfähigkeit umfasst die Untersuchung der inhärenten Variabilität in einem stabilen, gut etablierten Prozess. Dies geschieht, um Möglichkeiten zur Prozessverbesserung zu identifizieren, die die Ursachen der Variabilität im Prozess beseitigen und ihn dadurch konsistenter und verlässlicher machen.

Dies wird typischerweise auf folgende Weise erreicht:

1. Das Problem wird definiert.
2. Wesentliche Aspekte und Parameter des Problems werden definiert und relevante Daten werden erhoben.
3. Die gesammelten Daten werden analysiert, um Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen Parametern zu identifizieren, ein Prozess, der weiter verbessert werden kann mit KI-gestützte Arzneimittelentdeckung-Tools und Predictive Analytics.
4. Auf Grundlage dieser Beziehungen werden die Parameter verbessert oder optimiert.
5. Pilotläufe werden durchgeführt, um die Prozessfähigkeit zu ermitteln.
6. Weitere kontinuierliche Verbesserungsmöglichkeiten im verbesserten Prozess werden identifiziert.

Es sind nicht nur die Unternehmen, die Wert auf QbD legen. Tatsächlich betonen sogar Aufsichtsbehörden die Anwendung von QbD.

Regulatorische Sicht auf QbD

Regulatorische Behörden weltweit betrachten QbD als einen vorteilhaften Ansatz, der Unternehmen hilft, konsistente, hochwertige Produkte herzustellen. Bemerkenswerterweise variieren die regulatorischen Erwartungen und Richtlinien bezüglich quality by design von Region zu Region.

Daher müssen Unternehmen die Richtlinien befolgen, die für die Regionen gelten, in denen sie tätig sind. Nachfolgend sind einige Standpunkte einzelner Aufsichtsbehörden weltweit aufgeführt.

United States Food and Drug Administration (U.S. FDA)

DieUS FDA ist eine starke Befürworterin der Implementierung von QbD. Sie ermutigt zur Einreichung von Design Space, Kontrollstrategien und Risikobewertungen. Sie hat einen ausführlichen Leitfaden „Supporting QbD through ICH Guidelines and PAT Guidance“ veröffentlicht. FDA-Gutachter werden darin geschult, QbD-basierte Anträge zu bewerten.

Europäische Arzneimittel-Agentur

Die EMA unterstützt die Implementierung von QbD ebenfalls über ICH-Richtlinien; unter diesem regulatorischen Rahmen ist QbD jedoch nicht verpflichtend. Die EMA ermutigt Unternehmen, QbD-Elemente in MMAs aufzunehmen. Kurz gesagt sieht die EMA es als Rahmen für bessere Wissenschaft und gewährt Flexibilität bei der Dokumentation.

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

Die japanische PMDA unterstützt QbD nachdrücklich und fördert die frühzeitige Anwendung von QbD-Prinzipien während der Entwicklung. Japan hat spezifische Initiativen umgesetzt und führt Beratungen zu QbD-bezogenen Entwicklungsfragen durch.

Andere Behörden

Die Einführung der QbD-Prinzipien gewinnt weltweit an Interesse. Viele andere Regulierungsbehörden wie CDSCO (India), NMPA (China), ANVISA (Brazil) usw. befinden sich in unterschiedlichen Phasen der Einführung von QbD.

Fazit

Derzeit schreibt die US FDA die Umsetzung einiger dieser Prinzipien vor. Allerdings alle pharmazeutischen Qualität durch Design Prinzipien werden in der pharmazeutischen Industrie nur selten umgesetzt, sodass viele Pharmaunternehmen Kontrollstrategien der Stufe 3 verwenden.

Allerdings, wie Sie vermutlich aus der Lektüre dieses Artikels verstehen, QbD Prinzipien sind ein Instrument, das die Effizienz und Qualität pharmazeutischer Produkte steigern kann. Die Implementierung von QbD Prinzipien kann Kosten, Time-to-Market und Ressourcenverschwendung reduzieren, wovon Pharmaunternehmen profitieren, die mehrere Wirkstoff-Pipelines gleichzeitig verwalten müssen.

Einige der führende Pharmahersteller in Indien haben bereits damit begonnen, QbD-Prinzipien zu integrieren, um ihre Produkt-Pipelines zu optimieren und den sich wandelnden regulatorischen Anforderungen gerecht zu werden.

Häufig gestellte Fragen

1. Warum sollten Unternehmen quality by design in der Produktion umsetzen?

Quality by design kann die Qualität des Endprodukts verbessern und gleichzeitig Produktvariabilität, Kosten und Time-to-Market reduzieren, was zu höheren Umsätzen und Gewinnen führt.

2. Worin unterscheidet sich QbD von traditionellen Ansätzen zur Qualitätsverbesserung?

Traditionelle Ansätze konzentrieren sich auf Endproduktprüfungen zur Verbesserung der Produktqualität. Im Gegensatz dazu fördert QbD das Entwerfen und Integrieren der gewünschten Qualität in das Endprodukt.

3. Kann QbD auf bestehende Produkte angewendet werden?

Ja, QbD kann auf alle Produkte angewendet werden. Dies kann jedoch eine Anpassung der bestehenden QbD Prinzipien erfordern.

4. Was sind die Schlüsselelemente von QbD?

Die Schlüsselelemente von quality by design sind Quality Target Product Profile (QTPP), Critical Quality Attributes (CQAs), Risikoanalysen, Kontrollstrategien und Process Analytical Technology.

5. Wie sorgt QbD für die Qualität pharmazeutischer Produkte?

QbD sichert die Produktqualität, indem sie diese von Beginn der Herstellung in das Produkt und den Prozess einbettet, anstatt sich nur auf die Prüfung des Endprodukts zu konzentrieren.