Seltene Krankheiten und Orphan-Arzneimittel: Herausforderungen und Innovationen bei der Entwicklung von Behandlungen für seltene Krankheiten, einschließlich der Bedeutung der Orphan-Drug-Zulassung

Suhani Bhatnagar, die 19-jährige Schauspielerin, bekannt durch ihre Rolle in 'Dangal', verstarb dieses Jahr nach einem langen Kampf gegen Dermatomytose¹, eine seltene Krankheit. Nach ihrem Tod überschwemmten Medien und Internet mit Informationen über Dermatomytose! Plötzlich machten sich alle Sorgen, ob auch sie gefährdet sein könnten! Seither stießen wir auf ausgedehnte Diskussionen über solche Erkrankungen und fragten uns: Was ist „selten“? Ist es das Wissen, die Häufigkeit oder die Therapie, die selten ist? Tatsächlich war Suhanis Fall sehr unglücklich; die Medizin konnte das kostbare Leben nicht retten. Aber dieser traurige, vorzeitige Verlust warf eine bedeutende Frage auf – schätzen wir das Leben, auch wenn es aufgrund einer seltenen Erkrankung davonrutscht?

In Indien ist das Verständnis selten, die korrekte Diagnose ist selten und die angemessene Behandlung ist selten. Das Paradox ist, obwohl die „Krankheiten selten sind, sind seltene Krankheits-Patienten zahlreich“.

Nahezu 90 Millionen Inder leiden an seltenen Krankheiten. (Nach IORD gilt eine Krankheit als selten, wenn sie 1 von 5000 Menschen oder weniger betrifft) 

Wir glauben, dass Indien dem westlichen Trend folgt und von übertragbaren Krankheiten zu Lebensstilstörungen übergeht. Aber wir liegen auch bei seltenen Krankheiten nicht weit zurück! Zusammen tragen wir ein Drittel der weltweiten Belastung durch seltene Krankheiten, und die tatsächlichen Zahlen könnten noch höher sein. Von 7.5k seltenen Krankheiten weltweit sind bisher erst 450 in indischen Krankenhäusern dokumentiert.²

Laut dem Handbook „Rare Diseases in Pediatrics“ herausgegeben von Dr. Ashok Gupta, verursacht die seltene Krankheit selbst körperliches Leid, aber mehrere Schwierigkeiten entstehen auch direkt aus der Seltenheit der Krankheit.

• Eine genaue Diagnose ist schwer zu stellen, ohne mehrere der häufigen Erkrankungen mit überschneidenden Symptomen auszuschließen
• Ungenaue Diagnose & Behandlung bergen größere Risiken
• Patienten / Mitbewohner wissen nicht, wo sie Hilfe erhalten können, genaue wissenschaftliche Informationsquellen sind begrenzt
• Es gibt eine große zeitliche Lücke, bis die Patienten an die richtige qualifizierte Person überwiesen werden
• Eine Verzögerung bei der richtigen Diagnose verzögert auch den Zugang zur richtigen Behandlung

80% der seltenen Krankheiten haben eine genetische Ätiologie. Der Betroffene ist oft ein Kind, dessen Kindheit gestört wird und das nicht in der Lage ist, ein Leben wie Gleichaltrige zu führen. Mehrfache Arztbesuche, sich ändernde Annahmen und Empfehlungen, dennoch bessert sich der Zustand des Kindes nicht. Es wird zu einem unerbittlichen Trauma mit einer unvermeidlichen Verschlechterung des Zustands des Kindes!

Herausforderungen bei der Entwicklung von Behandlungen für seltene/oder verwaiste Krankheiten.

Orphan-Krankheiten, wie der Begriff zutreffend widerspiegelt, sind solche, für die niemand Verantwortung übernommen hat.

Die unglücklichen wenigen, die leiden, sehen sich folgenden verschiedenen Arten von Herausforderungen:

Genaue Diagnose & Behandlung

Die größte Herausforderung überhaupt ist das Fehlen von Instrumenten, um die Krankheit korrekt zu diagnostizieren. Die Differenzialdiagnose berücksichtigt diese seltene Möglichkeit nicht. Die Symptome werden oft als andere, häufigere Erkrankungen missverstanden. Laut IORD haben 72% der Patienten mit seltenen Krankheiten eine erhebliche Zeitspanne, bevor sie korrekt diagnostiziert werden. Aufgrund dieser Verzögerung hat sich die Krankheit bereits weiterentwickelt. Ein systematisches Neugeborenen-Screening-Programm würde bei solchen Erkrankungen eine frühzeitige Intervention unterstützen.

Verfügbare Medikamente sind astronomisch teuer

Vor einem Jahrzehnt bat der 7-jährige Mohammed Ahmed, der an der Gaucher-Krankheit litt, den Obersten Gerichtshof von Delhi darum, „am Leben“ bleiben zu dürfen, um seinen Traum zu verwirklichen, in der indischen Armee zu dienen. Er benötigte regelmäßig Enzymersatztherapie (ERT), die 4.8L pro Monat kostete. Für Ahmeds Familie war die Behandlung unerschwinglich. Das Gericht entschied zu seinen Gunsten und verfügte, dass die Regierung von Delhi ihm die ERT bei AIIMS kostenlos zur Verfügung stellen müsse, wann immer er sie benötige. Dieser Fall war bedeutsam, da er dazu beitrug, kritische Aufmerksamkeit auf das Elend solcher verheerenden Krankheiten zu lenken.

In diesem Jahr kam das Gericht über 100 Menschen im ganzen Land, Leidende an seltenen Krankheiten, zu Hilfe, indem es das Zentrum aufforderte, einen Fonds von Rs 974 crore für die Behandlung und Unterstützung der an seltenen Krankheiten leidenden Personen einzurichten, und bestätigte damit "das Recht auf Gesundheit ist Teil des Rechts auf Leben" ⁴ 

Unzureichende öffentliche Stimme zu den ‚astronomischen Behandlungskosten‘ und ‚Mangel an Forschung‘

Es gibt nicht viele, die für diese Patienten sprechen. Für die wenigen, die eine Behandlungsoption haben, sind die Kosten erschreckend hoch. Für Pharmaunternehmen sind seltene Krankheiten praktisch eine unrentable Investition, um in Forschung zur Entwicklung von Behandlungsoptionen zu investieren. Diejenigen, die investieren, sind gezwungen, die außergewöhnlichen Forschungskosten über den Preis vom Patienten zurückzugewinnen.

In solchen Situationen ist die öffentliche Stimme typischerweise erfolgreicher darin, staatliche Unterstützung für eine positive Lösung zu gewinnen als für kurzfristige Hilfe. Die Beweise liegen vor. Das teuerste Medikament der Welt, Zolgensma (Novartis), wird zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) eingesetzt und kostet 2.1 million US dollars (Rs 15.24 crore). SMA ist eine genetische Störung, bei der ein defektes Gen Muskelschwäche verursacht und seine normalen Funktionen degeneriert. Eins von 10.000 Babys hat diese seltene Störung, und die meisten überleben nicht mehr als ein paar Jahre. Das in Mumbai ansässige Paar Priyanka & Mihir Kamat sammelte Rs 14.92 Cr. durch Crowdfunding für ihre sechs Monate alte Tochter Teera, die an Typ I SMA leidet und zu Hause ein Beatmungsgerät sowie eine Ernährungssonde benötigt. In diesem Fall verzichtete PM Narendra Modi auf Rs 6.5 crore an GST und Einfuhrzöllen, um das Medikament aus den USA zu importieren. ⁵ 

Begrenzte Fortschritte bei Behandlung / technologischer Entwicklung

1. Wie oben erläutert, geringe Aufmerksamkeit von kommerziellen Organisationen zur Entwicklung von Behandlungen aufgrund der geringen Patientenzahlen
2. Es gibt keine Erstattung / die Versicherung deckt kein Medikament für eine seltene Krankheit (vollständig aus eigener Tasche). Patienten müssen sich für die Behandlung auf ihre eigenen finanziellen Mittel verlassen.
3. Es ist schwierig, eine ausreichende Anzahl von Personen für klinische Studien zu rekrutieren, wegen der Seltenheit
4. Es gibt wissenschaftliche Wissenslücken bezüglich der Pathophysiologie vieler seltener Krankheiten. Selbst unter Klinikern und Wissenschaftlern besteht ein Mangel an Verständnis.⁶ Trotz globaler Fortschritte in der Genomik und der personalisierten Medizin steht Indien noch nicht an der Spitze. Seltene Krankheiten erfordern spezialisierte Forschung, die ressourcenintensiv ist und sich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) nur schwer skalieren lässt..

Innovationen bis jetzt ...

1. Die Genommedizin hat in Indien große Fortschritte gemacht. Die IndiGen Initiative, geleitet vom Council of Scientific and Industrial Research (CSIR), sequenzierte die Genome von mehr als 1.000 Indern. ⁷ Dies weckt neue Hoffnungen, da dieser Fortschritt helfen kann, genetische Marker für seltene Krankheiten besser zu identifizieren, was in naher Zukunft zu frühzeitiger Diagnose und zur Entwicklung zielgerichteter Therapien führen kann. 

2. #EveryLifeIsPrecious: Sanofi’s India Charitable Access Program (INCAP) – Teil des globalen humanitären Programms von Sanofi Genzyme – stellt in Indien kostenlose Behandlungen für Patientinnen und Patienten (etwa 120) mit seltenen Erkrankungen wie Gaucher, Pompe, Fabry und MPS Typ I (auch bekannt als lysosomale Speicherkrankheiten) bereit ⁸

3. Das ICMR initiierte das National Registry for Rare and other Inherited disorders (NRROID) in Zusammenarbeit mit AIIMS, New Delhi, um nützliche Daten zu Demographie, Phänotyp, natürlicher Krankheitsgeschichte, Entwicklung und Ergebnissen bestimmter Erkrankungen mit/ohne Behandlung zu sammeln. ⁹

4. Indische Hersteller haben Arzneimittel für Tyrosinämie Typ 1, Morbus Gaucher, Wilson-Krankheit und das Dravet-/Lennox-Gastaut-Syndrom entwickelt und dadurch die Behandlungskosten deutlich gesenkt. Beispielsweise sind inländisch hergestellte Nitisinon-Kapseln für Tyrosinämie Typ 1 zu Rs 2,5 lakh erhältlich, verglichen mit den jährlichen Kosten importierter Nitisinon-Kapseln (2.2 Cr.) ¹⁰

5. Die National Policy For Rare Diseases, 2021 bietet finanzielle Unterstützung von bis zu ₹50 lakh pro Patient für 63 seltene Krankheiten während der Behandlung an Zentren of excellence und hat seit ihrem Start 2021 etwa 1.118 Patienten zugutegekommen. ¹¹ 

6. Für Patienten mit seltenen Krankheiten sollen folgende Maßnahmen ergriffen werden: Finanzielle Unterstützung bis zu Rs. 20 lakh im Rahmen des Umbrella Scheme of Rashtriya Arogaya Nidhi wird von der Zentralregierung für die Behandlung solcher seltener Krankheiten gewährt, die eine einmalige Behandlung erfordern (Erkrankungen, die unter Gruppe 1 aufgeführt sind) ¹²

7. Die NPRD, 2021 sieht Bestimmungen zur Förderung von Forschung und Entwicklung für Diagnose und Behandlung seltener Krankheiten vor; zur Förderung lokaler Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln sowie zur Schaffung eines günstigen Umfelds für die inländische Herstellung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten zu erschwinglichen Preisen. ¹³ 

Kürzlich kündigte der Unionsgesundheitsminister Indiens an...

„Im Rahmen Indiens Bestrebungen, eine globale Führungsrolle im Bereich bezahlbarer Gesundheitsversorgung zu übernehmen, wird DHR ein Programm zur Entwicklung von 12 indigenen Arzneimitteln für 8 seltene Krankheiten auflegen. Diese Initiative zielt darauf ab, die Behandlungskosten für Erkrankungen wie Muskeldystrophie und Morbus Gaucher drastisch zu senken und lebensrettende Therapien für die breite Bevölkerung zugänglich und erschwinglich zu machen,“ ¹⁴

Bedeutung der Orphan-Drug-Zulassung

The Indian Organisation for Rare Diseases (IORD) ist die angesehene Instanz für Informationen zu seltenen Krankheiten / Orphan Drugs. Sie hat sich zum Ziel gesetzt, seltene Krankheiten akkurat darzustellen und arbeitet in enger Zusammenarbeit mit der GOI, um bessere Ergebnisse für Betroffene zu erzielen. Prof Ramaiah Muthyala, IORD CEO & President, erläuterte kritische Aspekte zu diesem Thema (eine Zusammenfassung seiner wichtigsten Aussagen ist unten gegeben) ^{15 16 17}

Obwohl wir die meisten der wichtigen APIs für über 400 von der FDA zugelassene Orphan Drugs herstellen, sehen sich Patienten in Indien exorbitanten Kosten gegenüber, um diese Medikamente zu erhalten. Orphan Drugs sind ohne staatliche Unterstützung nicht rentabel. Daher exportieren indische Hersteller die APIs an ausländische Unternehmen, die dann die fertigen Arzneimittel zu hohen Preisen wieder nach Indien verkaufen.

Hohe Importkosten und Herstellungsprobleme sind erheblich. Als Pulver exportiert, benötigen APIs bei der Rückführung nach Indien als Tablette eine Importlizenz, die das Zahlen von 10% des Arzneimittelpreises sowie der Verpackungskosten erfordert. Zusätzlich sind einige Arzneimittel über Raumtemperatur instabil, sodass sie in einer Kühlbox oder Kühlkette versandt werden müssen, was die Kosten weiter erhöht.

Der Fokus liegt stark auf der Produktion gängiger Massenarzneimittel. Da das Volumen bei Orphan Drugs deutlich geringer ist und die Herstellung mehrstufige Prozesse, spezialisierte Ausrüstung und neue Technologien erfordert, sind die Kapitalinvestitionen hoch.

 Der US Orphan Drug Act von 1983 bietet Anreize wie Marktexklusivität, Steuervergünstigungen und Fördermittel für klinische Studien, gilt jedoch nur für die Entdeckung neuer Arzneimittel. Da indische Unternehmen hauptsächlich Generikahersteller sind, sollten spezifische Anreize für sie geschaffen werden.

Im Jahr 2017 entwarf das Ministry of Health and Family Welfare die National Health Policy for Rare Disease Treatments. Seitdem haben auf Regierungsebene bedeutende Aktivitäten stattgefunden:

1. Das Indian Drugs and Cosmetics Act 1945 wurde geändert, um „rare diseases“ und „orphan drugs“ aufzunehmen;
2. Production-Linked-Incentives schlossen Orphan Drugs ein; seltene Krankheiten sind für Corporate Social Responsibility-Finanzierung berechtigt;
3. Die Regeln für klinische Studien wurden modifiziert;
4. Präventive Strategien wurden selektiv für einige Blutkrankheiten eingeleitet;
5. Alternative Therapien – AYUSH-System der Medizin – werden gefördert,
6. Orphan Drugs sind von der Einfuhrzollpflicht befreit;
7. Seltene Krankheiten sind in die neu ausgearbeitete Medizinproduktepolitik aufgenommen und wurden in die nationalen Gesundheitsschemata einbezogen. 

Dennoch ist die Pharmaindustrie trotz Anreizen und Entwicklungen nicht in der Lage, vernünftige Anstrengungen zu unternehmen, um die Erwartungen von “Make in India” bezüglich Orphan Drugs zu erfüllen. Die meisten Patienten mit seltenen Krankheiten, Arzneimittelhersteller und andere beteiligte Interessengruppen sind sich dieser Anreize und Errungenschaften nicht bewusst.

Im Land gibt es nur sehr wenige Expertinnen und Experten für seltene Krankheiten. Es ist eine „Identitätskrise“: Seltene Krankheiten erhalten keine Anerkennung, nicht weil Informationen fehlen. Die Informationen gehen in der Fülle der Informationen über häufige Krankheiten unter. Ein eigenes Amt für seltene Krankheiten und Orphan Drugs würde eine zentrale Rolle in der indischen Pharmaindustrie und der nationalen Wirtschaft spielen und die Belastung durch seltene Krankheiten im Land verringern.

IORD: Indian Organization for Rare Diseases

ICMR: Indian Council of Medical Research

DCGI: Drugs Controller General of India

NPRD: National Policy for Rare Diseases 

DHR: Department of Health Research

Quellen

1.https://www.business-standard.com/entertainment/dermatomyositis-disease-that-caused-the-demise-of-suhani-bhatnagar-124021900782_1.html

2. https://www.rarediseases.in/rare-diseases/

3.https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(24)00056-1/fulltext#:~:text=Around%2080%25%20of%20rare%20diseases,die%20before%20age%205%20years

4. Auszug aus pressreader.com

https://www.pressreader.com/india/the-indian-express/20241018/281659670505509?srsltid=AfmBOooxWfbdCAOcLLu1Lv6DeNyQAp3WwZVfYutmX15IKVg2Q73Wi4u-

5. Auszug aus Indian Express

https://indianexpress.com/article/india/couple-hopes-to-crowdfund-rs-16-crore-to-treat-2-year-old-sons-genetic-disorder-7194916/

6. https://link.springer.com/article/10.1007/s12038-024-00435-w#:~:text=The%20rare%20disease%20research%20landscape,pace%20of%20development%20is%20slow

7. https://link.springer.com/article/10.1007/s12038-024-00435-w#:~:text=The%20rare%20disease%20research%20landscape,pace%20of%20development%20is%20slow

8. https://www.sanofi.in/en/our-social-impact/enabling-access-to-health#:~:text=India%20Charitable%20Access%20Program%20(INCAP)%20is%20our%20free%20drug%20program,disease%20and%20MPS%20I%20disease

9. https://rdrdb.icmr.org.in/registry/

10.http://timesofindia.indiatimes.com/articleshow/105484971.cms?utm_source=contentofinterest&utm_medium=text&utm_campaign=cppst

11. https://mohfw.gov.in/press-info/7587

12. https://rarediseases.mohfw.gov.in/uploads/Content/1624967837_Final-NPRD-2021.pdf

13. https://pib.gov.in/PressReleasePage.aspx?PRID=1846230

14. https://www.livemint.com/politics/policy/indigenous-drugs-rare-diseases-jp-nadda-nprd-diagnosis-medical-practices-national-one-health-mission-vrdls-11727086481862.html

15. https://www.rarediseases.in/empowering-indias-rare-disease-battle-the-urgent-need-for-an-office-of-orphan-products/

16. https://timesofindia.indiatimes.com/city/hyderabad/india-key-market-for-apis-but-patients-still-paying-crores-to-buy-orphan-drugs/articleshow/111204198.cms 17.https://www.rarediseases.in/policy-hurdles-create-high-costs-for-orphan-drugs-in-india/