Mikrophysiologische Systeme (MPS) und Organ-on-Chip: Die globale regulatorische Landschaft und Indiens nächste Schritte

Sorgfältig kuratiert von: Dr. Devashree Jahagirdar und Saumya Jaiswal

Zusammenfassung

Dieser Artikel beleuchtet die zunehmende Bedeutung von In-vitro-Geräten, wie Organ-on-Chip-Systemen, für die Förderung der 3R-Prinzipien (Replacement, Reduction und Refinement) und zur Unterstützung der Sustainable Development Goals (SDGs) der Vereinten Nationen. Er untersucht globale Bemühungen, diese innovativen Technologien in Forschung und Entwicklung der Pharmaindustrie zu integrieren, sowie die noch bestehenden regulatorischen Hürden. Der Artikel beleuchtet außerdem Indiens entstehende Initiativen zur Einbindung solcher Modelle in seine Arzneimittelentwicklungslandschaft. 

Einschränkungen aktueller Methoden der Arzneimittelprüfung 

In der präklinischen Phase des Arzneimittelentwicklungsprozesses werden Wirkstoffe sowohl in vitro als auch in Tierversuchen getestet. Jahrelang galten zweidimensionale (2D) Zellkulturen als Standard in der biomedizinischen Forschung, im Wirkstoffscreening und in der Toxizitätsprüfung. Zwar bieten sie Einfachheit und Skalierbarkeit, doch scheitern 2D-Modelle daran, die strukturelle und funktionelle Komplexität menschlicher Gewebe realistisch nachzubilden. Diese Lücke hat zu einer schlechten klinischen Übertragbarkeit beigetragen, wodurch viele vielversprechende Wirkstoffe in späten Studienphasen scheiterten. Als Reaktion darauf setzt die Wissenschaftsgemeinschaft zunehmend auf dreidimensionale (3D) Kultursysteme mit der Möglichkeit, physiologische Parameter zu integrieren, und leitet so einen Paradigmenwechsel in der Modellierung menschlicher Biologie ein. 

Wirkungsvolle Alternative: Mikrophysiologische Systeme (MPS) 

3D-Kulturplattformen wie Organ-on-Chip (OoC)-Systeme, Sphäroide, Organoide und gerüstbasierte Konstrukte ahmen die in vivo-Gewebearchitektur, zelluläre Heterogenität und mikroenvironmentale Wechselwirkungen besser nach. Diese zusammengefassten Eigenschaften, als microphysiological systems (MPS) bezeichnet, verbessern die physiologische Relevanz präklinischer Studien und ermöglichen genauere Vorhersagen zur Wirksamkeit und Toxizität von Arzneimitteln. Mit ihrem Potenzial, die Abhängigkeit von Tiermodellen zu verringern und die personalisierte Medizin zu stärken, gewinnen MPS zunehmend Aufmerksamkeit von Forschern, Industrieakteuren und Regulierungsbehörden.

Jedoch hat dieser schnelle Fortschritt die Entwicklung eines klaren regulatorischen Rahmens überholt. Fragen der Standardisierung, Validierung und Reproduzierbarkeit bleiben zentral. Regulierungsbehörden wie die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) beginnen, das Potenzial dieser Modelle anzuerkennen, doch das Fehlen harmonisierter Leitlinien und Leistungskriterien erschwert eine breitere Einführung. 

Dieser Bericht untersucht die sich entwickelnde regulatorische Landschaft für MPS. Wir prüfen aktuelle Richtlinien, weltweite Bestrebungen zur Standardisierung und die Hürden, die überwunden werden müssen, um diese Modelle in validierte Werkzeuge für die Arzneimittelentwicklung und Sicherheitsprüfungen zu überführen. Mit dem Aufstieg der dritten Dimension wird die Abstimmung von Innovation und Regulierung entscheidend sein, um ihr volles Potenzial zu erschließen. 

Regulierung ist das Rückgrat sicherer und effektiver biomedizinischer Innovation. Im Kontext der Arzneimittelentwicklung stellen regulatorische Rahmenwerke sicher, dass jede neue Testtechnologie wie 3D-Zellkulturen oder OoC-Systeme wissenschaftlich validiert, reproduzierbar und fähig ist, menschliche Reaktionen genau vorherzusagen. Da diese Modelle immer ausgefeilter werden und echte menschliche Gewebearchitektur und -funktionen nachahmen, ist ihre Integration in regulatorische Abläufe wesentlich, um Erfolge aus dem Labor in reale Auswirkungen zu überführen. 

Ein aktuelles indisches Beispiel unterstreicht diese Dringlichkeit: Die Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) in Indien hat 186 Arzneimittel beanstandet, die die Qualitätsstandards nicht erfüllten. Solche Qualitätsmängel heben den dringenden Bedarf an robusten präklinischen Screening-Tools und einem starken Regulierungssystem hervor, um Ineffizienzen oder Risiken frühzeitig im Entwicklungsprozess zu erkennen. 

Trotz ihres Potenzials stoßen MPS weltweit noch auf fragmentierte regulatorische Anerkennung. Agenturen wie die FDA, EMA und CDSCO initiieren Maßnahmen, doch das Fehlen harmonisierter Richtlinien bremst die breitere Einführung. Die Etablierung universeller regulatorischer Maßstäbe für diese In-vitro-Kulturen würde nicht nur die Innovation beschleunigen, sondern auch das öffentliche Vertrauen wiederherstellen und die Arzneimittelsicherheit weltweit stärken. 

Bildnachweis: ChatGPT

Weltweite Bestrebungen zur Integration von MPS für bessere Vorhersagbarkeit von Arzneimitteln 

Weltweit erkennen Regulierungsbehörden zunehmend das Potenzial von MPS-Modellen zur Verbesserung der Beurteilung von Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit an. Die FDA hat bahnbrechende Schritte unternommen, einschließlich der Anerkennung einer Liver-on-Chip-Plattform im Rahmen des ISTAND (Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs)-Piloten. Dieses Modell, das menschliche Leberzellen verwendet und mechanische Kräfte simuliert, ermöglicht für bestimmte Wirkstoffklassen prognostischere Einschätzungen von arzneimittelinduzierter Leberschädigung bei Investigational New Drug (IND)-Einreichungen. 

Zur Unterstützung dieses Wandels haben das NCATS Tissue Chip Program (NIH) und DARPA entscheidende Rollen bei der Weiterentwicklung menschengerechter Organ-on-Chip-Plattformen für Toxizitätsscreening, Modellierung seltener Krankheiten und personalisierte Medizin gespielt. Diese Bemühungen werden durch die Alternative Methods Working Group der FDA gestützt, die mit dem FDA Modernisation Act 2.0 in Einklang steht und die Integration nicht-tierischer Testalternativen wie MPS in die regulatorische Wissenschaft unterstützt. Industriepartner wie Emulate Inc. und Konsortien wie das IQ MPS Affiliate bauen gemeinsam Use-Case-Daten und Standardisierungsprotokolle auf, um die regulatorische Akzeptanz zu erleichtern. 

„...diese parteiübergreifende Initiative ist ein Schritt zur Beendigung des sinnlosen Leids und Todes von  Tierversuchsobjekten … sie wird Innovationen beschleunigen und sicherere, wirksamere Arzneimittel  schneller auf den Markt bringen, indem Bürokratie abgebaut wird, die von der aktuellen Wissenschaft nicht gestützt wird.“ 

- Rand Paul, Senator 

In Europa haben die EUROoCS-Gesellschaft und das ORCHID-Projekt Interessenvertreter zusammengeführt, um eine kohärente Roadmap für die Einführung von Organ-on-Chip zu erstellen. Das Joint Research Centre (JRC) der Europäischen Kommission hat eine Roadmap vorgelegt, um Terminologie, Leistungskriterien und Datenberichte für die regulatorische Bereitschaft zu standardisieren. Zusätzlich haben CEN-CENELEC, die Normungsbehörde der EU, spezielle Fokusgruppen eingerichtet, um harmonisierte technische Spezifikationen für Organ-on-Chip-Plattformen zu entwickeln. 

Die European Medicines Agency (EMA) fördert aktiv den regulatorischen Dialog durch die 3Rs Working Party, die gemeinsam mit den Veterinärbehörden verwaltet wird, um wissenschaftlich validierte Alternativen zu Tierversuchen voranzutreiben. EU-Fördermechanismen wie Horizon 2020 haben Next‑Gen-OoC-Modelle in Anwendungen der Pharmazeutik, Kosmetik und Chemikaliensicherheit unterstützt. 

Unterdessen treibt das niederländische ISO/TC 276/SC 2-Komitee die internationale Standardisierung in MPS/OOC-Technologien voran. In Zusammenarbeit mit ISO-Arbeitsgruppen behandelt diese Initiative die gesamte Pipeline von technischen und biologischen Komponenten bis hin zur Datenverarbeitung und Systemcharakterisierung und gewährleistet damit Interoperabilität und regulatorische Kompatibilität.

Insgesamt konvergieren die globalen Regulierungsökosysteme trotz unterschiedlicher Struktur und Geschwindigkeit zunehmend in Richtung Integration von 3D‑Kulturen und OoC‑Plattformen. Dies signalisiert einen Paradigmenwechsel, bei dem Daten aus humanrelevanten in vitro‑Systemen zunehmend traditionelle präklinische Modelle in regulatorischen Entscheidungsprozessen ergänzen oder sogar ersetzen können. 

Die regulatorische Akzeptanz von MPS, einschließlich Organ‑on‑Chip‑Plattformen, steht trotz ihres wachsenden Potenzials in der Wirkstoffentwicklung vor mehreren zentralen Herausforderungen. Ein Hauptproblem ist das Fehlen standardisierter Validierungsmetriken oder allgemein akzeptierter Protokolle zur Bewertung der Reproduzierbarkeit, Genauigkeit und prädiktiven Relevanz von MPS‑Plattformen und den verwendeten biologischen Komponenten. Ohne einen regulatorischen "Goldstandard" fehlt Behörden ein konsistenter Rahmen zur Bewertung von Daten aus diesen Systemen. 

Obwohl Initiativen wie die Tissue Chip Testing Centers der NIH und Kooperationen mit der FDA und dem IQ Consortium darauf abzielen, MPS‑Werkzeuge zu validieren und zu benchmarken, bleibt die branchenweite Adoption begrenzt. Pharmaunternehmen sind vorsichtig, MPS‑Daten in IND‑Anträgen zu verwenden, aufgrund von Unsicherheit hinsichtlich der Akzeptanz und möglicher regulatorischer Verzögerungen. Diese Zurückhaltung wird dadurch verstärkt, dass es nur wenige Präzedenzfälle für die Einreichung und Bewertung von MPS‑Daten in regulatorischen Dossiers gibt. 

Bemühungen wie das ISTAND‑Pilotprogramm der FDA deuten auf wachsendes Interesse hin, doch werden MPS‑Assays weiterhin überwiegend von Early Adopters und nicht von der Mainstream‑Pharma eingesetzt. Dem Feld fehlt zudem ein klares regulatorisches Leitdokument oder eine "safe harbour"‑Regelung für die Einbeziehung von MPS‑Daten. Aktuelle Workshops fordern einen offenen Dialog zwischen Regulierungsbehörden, Entwicklern und Endanwendern sowie die Erstellung von Positionspapieren und eine globale regulatorische Angleichung. 

Insgesamt hängt die regulatorische Integration von MPS von einer robusten Validierung, transparenter Datenweitergabe, unabhängigen Tests durch CROs und kohärenter internationaler Zusammenarbeit ab, um die Akzeptanz zu beschleunigen und Vertrauen in diese transformative Technologie aufzubauen. 

Indiens Chance, bei MPS‑Innovation führend zu sein 

Während die globale Wissenschaftsgemeinschaft auf menschlich relevantere, ethischere und prädiktivere Modelle zusteuert, stellt sich eine drängende Frage: Wo steht Indien in dieser Revolution? 

Experten argumentieren, dass Indien mehr als verstreute Forschungsbemühungen benötigt; es braucht eine mutige, kohärente nationale Strategie. Das beginnt mit der Bildung einer eigenen nationalen Task Force für MPS, die Stimmen aus Wissenschaft, Regulierung und Industrie zusammenbringt. Ein solches Gremium würde interministerielle Bemühungen koordinieren, internationale regulatorische Trends beobachten und strategische Leitlinien geben, um Indien als ernsthaften globalen Akteur in Next‑Generation‑in vitro‑Technologien zu positionieren.

Ebenso wichtig ist die Schaffung eines regulatorischen Beratungsgremiums zur Bewertung, Validierung und Standardisierung indisch entwickelter MPS‑Plattformen. Durch die Angleichung an OECD‑ und ISO‑Richtlinien kann Indien die globale regulatorische Anerkennung seiner Innovationen beschleunigen. Ohne dieses Rahmenwerk laufen selbst vielversprechende Modelle Gefahr, bereits in der präklinischen Phase zu stagnieren. Visionen müssen jedoch durch Investitionen untermauert werden. Zielgerichtete Förderprogramme durch DBT, DST und ICMR sollten nicht nur Grundlagenforschung, sondern auch Translation und frühe Kommerzialisierung unterstützen. Die Einrichtung von Centers of Excellence an Spitzeninstituten würde diese Bemühungen verankern und als Innovationscluster für MPS‑Entwicklung, Validierung und Ausbildung der nächsten Forschergeneration dienen. Die erste Initiative der indischen Regierung, ergriffen von CDSCO am 09. März 2023, veröffentlichte den Entwurf der New Drugs and Clinical Trials (Amendment) Rules, 2023, der Forschern erlaubt, nicht‑tierische und humanrelevante Methoden zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit neuer Arzneimittel zu nutzen. 

Bildnachweis: ChatGPT 

Zusätzlich könnte ein zentrales Datenrepository das Rückgrat des indischen MPS‑Ökosystems bilden, Modelle für regulatorische und industrielle Nutzung zu speichern, zu vergleichen und zu benchmarken. Und um wirklich zu skalieren, müssen starke Industrie‑Akademie‑Partnerschaften gefördert werden, um Geräte, klinische Pipelines und Anwendungen in der Praxis gemeinsam zu entwickeln. 

„Wenn Indien als Innovationszentrum für Wirkstoffentdeckung und ‑entwicklungsforschung hervorgehen soll, muss der aktuelle Stand der Technik sowohl vom öffentlichen als auch vom privaten Sektor angenommen werden. Zusammenarbeit zwischen Regierung, Wissenschaft und Industrie muss gefördert werden. Außerdem sollten Regulierungsbehörden in einem geschlossenen Regelkreis mit öffentlichen und privaten Sektoren stehen, damit künftige politische Änderungen zur Unterstützung nicht‑tierischer Technologien möglich sind.“  

- Soumya Swaminathan, Ehemalige Generaldirektorin, Indian Council of Medical  Forschung (ICMR)

Mit strategischer Planung kann Indien mehr als aufholen; es kann führen. Indem das Land MPS annimmt, hat es die einzigartige Chance, die Wirkstoffforschung zu revolutionieren, Tierversuche zu reduzieren und das Versprechen patientenrelevanter Gesundheitsinnovationen einzulösen.

Der Weg zur Förderung der MPS-Anwendung in Indien hängt von einigen entscheidenden Maßnahmen ab. Erstens die Schaffung einer einheitlichen Plattform, die Fachexperten zusammenbringt und die Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft, Contract Research Organizations (CROs), der pharmazeutischen Industrie und interdisziplinären Technologiesektoren fördert. Zweitens die Einrichtung einer speziellen Task Force zur Klärung regulatorischer Rahmenbedingungen und zur Beschleunigung der Validierung von MPS-Technologien. Schließlich die aktive Beteiligung von Privat- und öffentlichem Sektor zur Unterstützung von MPS-fokussierten Start-ups und zur Förderung standardisierter, skalierbarer Herstellungsverfahren für diese innovativen Plattformen.