Desafíos en el descubrimiento de fármacos: por qué el 90% de los medicamentos fracasan antes de la aprobación

La parte más costosa y completa de la industria farmacéutica es el desarrollo de fármacos, también llamado descubrimiento de fármacos. El intrincado proceso de diseñar un nuevo fármaco abarca la detección o cribado del último compuesto farmacológico para su introducción en el mercado farmacéutico. La etapa siguiente implica una evaluación preclínica preliminar y estudios clínicos para garantizar la seguridad y eficacia de los compuestos para el uso humano. Todas estas etapas, junto con el aseguramiento del control de calidad en medio de las aprobaciones regulatorias, son esenciales para calibrar y validar si el medicamento es seguro para el uso humano. Este proceso es vital para satisfacer las necesidades médicas existentes, avanzar la medicina y mejorar los resultados en los pacientes. 

En medio de todas las etapas involucradas en el desarrollo de fármacos, hay varios desafíos durante la identificación de dianas, los estudios preclínicos, la aprobación regulatoria y muchos más. En este artículo, exploraremos diversos desafíos que ocurren en el desarrollo de fármacos y la implementación de AI en drug discovery, así como ofreceremos una visión general del papel de la IA en el desarrollo de fármacos para controlar los obstáculos y retrasos. 

Las etapas del descubrimiento de fármacos:

1) Investigación y desarrollo - En esta fase inicial, los científicos exploran los mecanismos de la enfermedad e identifican posibles candidatos a fármaco mediante investigación de laboratorio.  

2) Identificación de dianas - Identificar una molécula biológica, como una proteína o un gen, que desempeñe un papel clave en la progresión de la enfermedad para que el fármaco pueda modificar la diana.

3) Estudios preclínicos-  Un estudio de laboratorio realizado en modelos animales para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética antes de que comiencen las pruebas en humanos.

4) Investigación de Nuevo Fármaco (IND) - Una solicitud presentada a las autoridades regulatorias, como la FDA, solicitando autorización para iniciar ensayos clínicos en humanos basada en los datos preclínicos existentes.

5) Ensayos clínicos -  Consiste en un proceso de cuatro fases que involucra a participantes humanos para evaluar la seguridad del fármaco, la dosis óptima y su eficacia en el tratamiento de la enfermedad. 

6) Revisión y Aprobación -  Las agencias regulatorias evalúan los datos de los ensayos clínicos, los procesos de fabricación y los informes de QA/QC para determinar si el fármaco cumple con los criterios de aprobación.

7) Solicitud de Nuevo Fármaco - Una solicitud formal presentada a los organismos regulatorios para la aprobación comercial, que incluye datos completos sobre los ensayos clínicos, seguridad, eficacia y detalles de fabricación.

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¿Cuáles son los desafíos en el descubrimiento de fármacos?

Identificación de dianas

El desarrollo de fármacos comienza con la identificación de una diana sobre la que el fármaco pueda actuar, de modo que los compuestos farmacológicos puedan identificarse para potencialmente alcanzar la diana. Comprender la causa de una condición de enfermedad ayuda a conocer las vías de la enfermedad y desarrollar un fármaco orientado a la diana. Por tanto, seleccionar la molécula biológica apropiada es esencial. Aunque este proceso es crucial en el desarrollo de fármacos, a menudo es complicado debido a los sistemas biológicos y a cómo el dirigirse a moléculas específicas podría afectar el curso de la enfermedad. Enfermedades como el Alzheimer, el cáncer, los trastornos cardiovasculares y la diabetes son una pocas enfermedades con múltiples enfoques de diana que enfrentan desafíos significativos al identificar proteínas exactas para enfermedades complejas, detectar sitios de unión de proteínas diana eficaces y manejar posibles efectos adversos inesperados en otras proteínas. 

Desarrollo de biomarcadores

Los biomarcadores, o marcadores biológicos, son rasgos medibles que indican el estado del organismo y se utilizan para la evaluación clínica de la salud, la enfermedad y las eficacias terapéuticas. Los biomarcadores pueden ser genes, moléculas, proteínas, tejidos o tipos celulares indicativos de los procesos patológicos o normales del cuerpo. Biomarcadores en el desarrollo de fármacos se aplican para monitorizar la respuesta al fármaco y evaluar su perfil de seguridad.

Uno de los principales retos en el descubrimiento de biomarcadores es el elevado número de falsos positivos. Esto ocurre cuando otros laboratorios o muestras independientes no pueden reproducir los hallazgos científicos iniciales asociados a un nuevo biomarcador. Es difícil identificar los biomarcadores y, finalmente, desarrollar fármacos dirigidos si se desconocen los mecanismos biológicos de la enfermedad. Los métodos correctos de validación clínica son esenciales en el desarrollo de biomarcadores porque una implementación inadecuada durante el desarrollo puede afectar negativamente los resultados en los pacientes. 

Modelos animales

En el proceso de desarrollo de fármacos, los ensayos preclínicos son análisis in vivo de moléculas farmacológicas que consisten en modelos animales. Estos modelos no humanos pueden ocasionalmente no predecir la precisión, eficacia e índice terapéutico del fármaco. Esto probablemente se deba a la incapacidad de los animales para reproducir la enfermedad de forma completa debido a diferencias biológicas, como la variación en el metabolismo, lo que puede dar lugar a una eficacia inexacta. Los experimentos preclínicos en células, tejidos y modelos animales son representaciones imperfectas de la enfermedad humana y del tratamiento debido a diferencias en la estructura de los órganos, respuestas inmunitarias, composición genética y vías de señalización, lo que contribuye además a los desafíos; por lo tanto, los resultados positivos en sistemas de modelos animales pueden no replicarse en participantes humanos. 

Estas limitaciones han provocado fracasos significativos de fármacos en ensayos clínicos. Por ejemplo, vectores específicos de terapia génica considerados seguros en estudios en animales causaron insuficiencia hepática grave e hinchazón cerebral en niños. De manera similar, las vacunas contra el VIH, los tratamientos para el ictus, agentes para enfermedades inflamatorias y terapias contra el Alzheimer mostraron promesa en modelos animales, pero finalmente fracasaron en ensayos en humanos, lo que pone de manifiesto la necesidad de modelos predictivos más fiables en el desarrollo de fármacos.

Ensayos clínicos

Los ensayos clínicos son la necesidad principal para el desarrollo de fármacos, ya que es esencial llevar a cabo ensayos en un número reducido de voluntarios humanos inicialmente para analizar la eficacia y la seguridad y para percibir la farmacología del fármaco y la aparición de reacciones adversas a medicamentos. Una población limitada de pacientes, el reclutamiento de pacientes de diversas regiones geográficas y géneros, y la falta de participación de los pacientes son desafíos importantes en los ensayos clínicos. Inscribir pacientes con enfermedades raras y mantener la diversidad en los voluntarios del ensayo, la retención de pacientes, la gestión e identificación de RAM son problemas sustanciales en los ensayos, ya que pueden terminar o paralizar el proceso de descubrimiento de fármacos. Gen Li, presidente y fundador de Phesi, una empresa de ciencia de datos clínicos que utiliza IA para analizar datos de ensayos clínicos, dijo, “Los ensayos clínicos nunca comienzan. Una vez que comienzan, nunca llegan a terminar.”

Alto coste: ¡el desarrollo de fármacos es caro!

El desarrollo de fármacos es un proceso costoso; las finanzas juegan un papel importante en la fase inicial, desde la investigación de fármacos hasta la validación de la identificación de dianas, optimización de leads, ensayos clínicos y preclínicos, fabricación, comercialización y vigilancia poscomercialización. La calidad y la eficacia del fármaco dependen del estándar de las materias primas utilizadas. Los altos costes del descubrimiento de fármacos se deben a las altas tasas de fracaso, ensayos clínicos caros, procesos regulatorios complejos y costosa protección de patentes; además, no hay un retorno de inversión prometedor. La financiación limitada para medicamentos huérfanos y el alto coste de I+D son obstáculos adicionales a los desafíos financieros.

El coste de desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas, las terapias génicas y la medicina personalizada también es muy elevado. Las soluciones potenciales incluyen asociaciones público-privadas, modelado computacional avanzado, desarrollo de biomarcadores y políticas de reembolso mejoradas. Estas estrategias pretenden reducir costes, mejorar la eficiencia y la innovación en el desarrollo de fármacos para necesidades médicas no satisfechas.

Datos de “Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009–2018,” JAMA 

Falta de información

Dado que el desarrollo de fármacos es un proceso novedoso, existe poca o muy baja probabilidad de datos preexistentes. La duración del tratamiento y el esquema posológico no se especifican para los ensayos preclínicos; por lo tanto, se aborda la dosis mínima tolerada, que puede no producir los resultados deseados del fármaco. Además, el desarrollo de fármacos para enfermedades raras puede ser significativamente desafiante debido a la falta de conocimiento, lo que también puede retrasar la investigación. La falta de información es un desafío importante endesafío en descubrimiento de fármacos, e incluye vías disease pathways poco claras, datos de pacientes limitados, modelos animales inadecuados y la ausencia de biomarcadores fiables. 

Mecanismos de enfermedad poco claros, como se observa en Alzheimer’s, dificultan la identificación de dianas farmacológicas efectivas. Los datos insuficientes sobre poblaciones diversas afectan la eficacia del fármaco, particularmente en enfermedades raras. Modelos animales inexactos pueden inducir a error los resultados preclínicos, especialmente en condiciones neurológicas. Además, la ausencia de biomarcadores, como en el cáncer en etapas tempranas, complica el seguimiento del tratamiento y la selección de pacientes. 

Proceso regulatorio y aprobación

El proceso de aprobación regulatoria es el procedimiento más complejo, caro y que consume más tiempo, ya que es crucial cumplir con las normas de la agencia. Las solicitudes IND se revisan de forma rigurosa, y cualquier insuficiencia puede poner en espera los ensayos clínicos, provocando demoras o incluso la denegación. El proceso prolongado, que a menudo supera una década, requiere pruebas exhaustivas de seguridad y eficacia. Los requisitos estrictos pueden retrasar las aprobaciones, generar altos costos de cumplimiento y unos gastos de desarrollo de fármacos que superan miles de millones. Las regulaciones en evolución, especialmente en terapia génica, hacen necesarias las adaptaciones continuas. Además, la variabilidad de las aprobaciones entre regiones complica los lanzamientos globales. Estos desafíos resaltan la necesidad de vías regulatorias simplificadas para acelerar la disponibilidad de fármacos.

Aumento de la resistencia antimicrobiana (AMR)

Otro gran reto en el desarrollo de fármacos es el aumento de la resistencia antimicrobiana (AMR), que hace que los antibióticos existentes sean ineficaces frente a patógenos en evolución. A pesar de la urgente necesidad de nuevos antibióticos, la I+D en este campo avanza lentamente debido a las altas tasas de fracaso, los obstáculos regulatorios y los incentivos financieros limitados. Muchas empresas farmacéuticas se muestran renuentes a invertir en descubrimiento de fármacos antimicrobianos debido a la baja rentabilidad y a los estrictos procesos de aprobación. Esta crisis amenaza la salud global, por lo que es crucial superar las barreras a la innovación en antibióticos.

Aumento de la presión para aplicar prácticas sostenibles

Con la creciente conciencia sobre el impacto ambiental, la gente busca seriamente soluciones sostenibles. La fabricación farmacéutica genera residuos sustanciales, consume enormes recursos y contribuye a la contaminación ambiental. Los organismos reguladores y las partes interesadas ahora esperan que los desarrolladores de fármacos adopten prácticas más ecológicas, como reducir las emisiones de carbono, minimizar los residuos químicos o gestionar el vertido de residuos químicos de forma más ética, y garantizar el abastecimiento honesto de materias primas. Sin embargo, integrar prácticas sostenibles en el desarrollo de fármacos sin comprometer la eficiencia o aumentar los costes sigue siendo un obstáculo importante para la industria.

¿Cuál es el papel de la IA generativa en el descubrimiento de fármacos?

La Inteligencia Artificial (IA) está transformando el desarrollo de fármacos al mejorar la eficiencia en diversas etapas del descubrimiento de fármacos. En 2024, Charles River y Lundbeck utilizaron Logica® impulsada por IA para acelerar el desarrollo de fármacos neurológicos. La última noticia es que Lisata y GATC, una empresa farmacéutica en fase clínica y una firma biotecnológica, utilizan la plataforma Tecnología avanzada Multiomics impulsada por IA™ (MAT) para acelerar y optimizar la investigación de fármacos.

La IA mejora la selección de pacientes, predice los efectos moleculares y mejora el seguimiento de la adherencia en ensayos clínicos. La IA evalúa grandes conjuntos de datos para la selección y validación de dianas mediante aprendizaje profundo y redes convolucionales de grafos para priorizar dianas moleculares. Modelos de estudios preclínicos impulsados por IA como Deeptox predicen la toxicidad y las propiedades farmacocinéticas. La IA también revoluciona el cribado de compuestos y la optimización de leads mediante cribado virtual, acelerando la identificación de candidatos a fármaco. Estos avances agilizan la investigación, reducen costes y aceleran el desarrollo de fármacos, convirtiendo a la IA en una herramienta crucial en la innovación farmacéutica moderna.

Conclusión

Las dificultades mencionadas arriba son retos comunes pero prominentes en el desarrollo de fármacos. El proceso también incluye la falta de concienciación sobre las enfermedades, la falta de recursos, la suspensión de ensayos clínicos, resultados negativos e incompatibilidad molecular. El proceso de descubrimiento de fármacos es un viaje complejo que implica múltiples etapas del descubrimiento de fármacos, desde la identificación de dianas en el descubrimiento de fármacos hacia la aprobación regulatoria. 

A pesar de desafíos como los altos costos, los ensayos prolongados y los resultados inciertos, los avances en IA en el descubrimiento de fármacos están remodelando el panorama. ¿Qué es el descubrimiento de fármacos sin fracasos? Con inteligencia artificial en el descubrimiento de fármacos, podemos acelerar la investigación, mejorar la precisión y reducir costos. El papel de la IA generativa en el descubrimiento de fármacos es especialmente prometedor, ofreciendo soluciones innovadoras para el diseño de moléculas y el modelado predictivo, acercándonos a tratamientos más rápidos, seguros y eficaces.