Escalado en la fabricación farmacéutica: desafíos y mejores prácticas

La semana pasada leí un artículo que decía que Glenmark Pharma y Cipla planeaban aumentar la escala de sus unidades de fabricación en Estados Unidos. Como lector habitual de noticias farmacéuticas, por supuesto sé lo que esto significa desde una perspectiva económica. Pero ¿qué significa esto desde una perspectiva operacional? ¿Qué hace exactamente una empresa cuando está “aumentando la escala” de su fabricación?

La pregunta me intrigó bastante, y me sumergí en una búsqueda para averiguar qué implica realmente el scale-up en la fabricación farmacéutica. Así que, aquí hay un breve resumen de lo que encontré. En este artículo aprenderás cómo las empresas farmacéuticas aumentan la escala de su fabricación, qué desafíos enfrentan y qué tecnologías están simplificando el scale-up. ¡Comencemos!

Etapas del scale-up en la fabricación farmacéutica

Scale-up generalmente se refiere a toda la transición del laboratorio a la producción comercial. Por tanto, estas son las etapas clave del scale-up en la fabricación farmacéutica:

Del laboratorio a la escala piloto

A escala de laboratorio, se desarrolla la formulación inicial; por tanto, el proceso de fabricación está en una escala muy pequeña, normalmente involucrando miligramos o kilogramos. En contraste, a escala piloto se fabrican 10-100 kg de la formulación. Por ello, el primer scale-up implica trasladar el proceso de fabricación del laboratorio a una planta piloto. Esto conlleva refinar los parámetros críticos y los atributos del producto.

De la escala piloto a la escala de producción 

En la escala piloto se fabrican 10-100 kgs de la formulación por día. En contraste, a escala de producción se fabrican miles de kgs o más de la formulación por día. Por tanto, esta etapa de scale-up implica integrar equipos de mayor tamaño y ajustar en consecuencia los parámetros del proceso. Además, se capacita a los operarios para trabajar con estos equipos mejorados y se establecen procedimientos operativos estándar.

De la escala de producción a la producción comercial

En la etapa comercial, la empresa puede necesitar fabricar mayores cantidades del producto. Por tanto, esto implica ya sea trasladarse de fabricación por lotes a fabricación continua O diseñar y montar nuevas instalaciones de fabricación para satisfacer la demanda. En consecuencia, se ajustan los procedimientos operativos estándar, los parámetros del proceso y los atributos del producto, y el personal implicado se capacita o re-capacita en los procedimientos de operación.

Aunque suena como un proceso relativamente directo, en realidad las empresas a menudo enfrentan muchos desafíos. Aquí hay algunos desafíos clave que hacen que el scale-up sea difícil.

Desafíos del scale-up en la fabricación farmacéutica

Garantizar el cumplimiento regulatorio

Durante la fase de investigación, las formulaciones a menudo se fabrican en pequeñas cantidades de prueba, y es fácil seguir las directrices regulatorias y las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) para tamaños de lote pequeños. Sin embargo, durante el scale-up, las cGMP y las directrices regulatorias pueden verse vulneradas cuando la empresa se concentra en asegurar que la producción cumple con los requisitos más que en la conformidad. Por ejemplo, estrictas directrices de pureza y calidad del producto pueden verse comprometidas por no implementar controles de calidad apropiados. Esta falta de cumplimiento regulatorio durante el scale-up en la fabricación farmacéutica puede tener consecuencias más adelante.

Financiación insuficiente

Montar nuevas instalaciones incluye la adquisición de numerosos equipos. En India, montar una instalación de fabricación de formulaciones conforme a Schedule M cuesta aproximadamente Rs. 91.8 million. Montar una instalación farmacéutica conforme cuesta aproximadamente USD 2 million en EE. UU. Además de estos costes de puesta en marcha, las empresas deben pagar tasas para que sus instalaciones y procesos sean aprobados por los organismos reguladores. Estos altos costes son a menudo un gran obstáculo para el scale-up en la fabricación farmacéutica. Las empresas tienen que obtener fondos de inversores externos o bancos o reservar fondos de sus beneficios para montar dichas instalaciones, lo cual consume tiempo.

Mantener la calidad

Durante la etapa de investigación, es relativamente fácil mantener la calidad del producto porque solo se fabrican lotes pequeños. Sin embargo, mantener esta calidad es un gran desafío del scale-up en la fabricación farmacéutica porque el tamaño de lote es significativamente mayor. El proceso, las relaciones entre materias primas, la calidad de las materias primas, las temperaturas, las presiones, la humedad y varios otros parámetros de reacción deben volver a optimizarse según el tamaño del lote. El equipo también puede crear desafíos del scale-up en la fabricación farmacéutica porque puede no soportar las condiciones requeridas o puede soportarlas pero no aportar la calidad de producto deseada.

Sin embargo, dado que la industria farmacéutica global asciende a USD 1.48 trillion, ya se han establecido varias buenas prácticas para el scale-up en la fabricación farmacéutica.

Buenas prácticas para el scale-up en la fabricación farmacéutica

Trabajar con socios experimentados.

Las empresas farmacéuticas pueden contratar expertos o consultores que las guíen durante el proceso de scale-up. Los proyectos de scale-up exitosos dependen de diversos factores, que a veces solo pueden entenderse más allá del conocimiento de libro de texto. Por tanto, contratar expertos y consultores ayudará a identificar posibles obstáculos con antelación y a desarrollar soluciones. Con este fin, las empresas pueden emplear organizaciones de desarrollo y fabricación por contrato (CDMOs) que se especializan en el scale-up en la fabricación farmacéutica.

Determinar el cumplimiento regulatorio en cada paso.

Cumplimiento regulatorio debe determinarse de antemano analizando el proceso para encontrar riesgos potenciales. Si la instalación se monta primero y luego se verifica la conformidad, existe la posibilidad de errores. Estos errores pueden resultar en multas, problemas legales, advertencias regulatorias o incluso demoliciones – todo lo cual conduce a pérdidas financieras. Por tanto, los requisitos regulatorios y la conformidad deben verificarse en cada paso.

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Diseñar la instalación para la escalabilidad.

Al pasar de la investigación a nivel de laboratorio a la fabricación, también es necesario considerar el crecimiento futuro. La instalación diseñada debe acomodar el crecimiento de la empresa durante varios años, si no décadas. Si la instalación solo puede soportar la demanda inicial, puede ser necesario construir una segunda planta. Establecer una segunda planta llevará tanto tiempo y será tan costoso como la primera.

Prepárese para los cambios.

Escalado en la fabricación farmacéutica viene con muchos obstáculos, especialmente regulatorios. Las empresas deben obtener aprobaciones de proceso de los organismos reguladores, que pueden solicitar cambios o rechazar proyectos si no cumplen con las normas. Por lo tanto, las empresas deben estar listas para realizar cambios en los planes decididos. Estos cambios probablemente afectarán el presupuesto y el cronograma del proyecto, pero la alternativa es incumplir las directrices, lo cual será igual de costoso.

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Naturalmente, el escalado implica algún nivel de riesgo, dependiendo del tamaño del lote. Sin embargo, es fundamental gestionar este riesgo de manera eficiente.

Gestión de riesgos durante el escalado

Aquí hay algunos consejos que le ayudarán a gestionar eficazmente el riesgo durante el escalado:

1. Comprenda y utilice los principios adecuados: Utilice los principios de ICH Q9: Gestión de riesgos de calidad para identificar, evaluar y controlar los riesgos durante el escalado. Identifique los atributos críticos de calidad y los parámetros del proceso. Utilice principios de quality by design para diseñar un espacio donde estos atributos y parámetros puedan variarse sin comprometer la calidad.
2. Pruebe antes de intentar: Realice evaluaciones de riesgo a escala piloto para probar la escalabilidad del proceso antes de implementar procesos a escala completa. Esto le permitirá validar el rendimiento del equipo antes de las operaciones a gran escala. Además, esto puede ayudar a mitigar riesgos que puedan surgir debido a posibles fallos del proceso.
3. Use tecnología: Va sin decirse, pero la tecnología puede utilizarse para simplificar el escalado. Por ejemplo, la process analytical technology puede facilitar el monitoreo en tiempo real, lo que le ayudará a identificar desviaciones desde el principio y resolverlas sin comprometer las operaciones. Muchas tecnologías nuevas y emergentes pueden facilitar el proceso de escalado. (¡No se preocupe, hemos proporcionado una lista completa más adelante en el artículo!)
4. Planifique. Planifique. Planifique: El escalado no es tan simple como levantarse un día y comprar zapatos nuevos. Requiere una planificación extensa en todas las etapas de la operación. Todas las posibilidades deben agotarse de manera integral. La mejor manera de mitigar o evitar el riesgo es asegurarse de haber planificado para cada posible escenario adverso.
5. Use un gemelo: Los gemelos digitales son una excelente oportunidad no explotada que puede ayudarle a identificar los riesgos de la puesta en marcha. ¿Quiere entender cómo? Hemos escrito un artículo exhaustivo sobre el uso de digital twins para pharma!

Nuevas tecnologías que facilitan el escalado

Aprendizaje automático (ML)

ML es una de las principales tecnologías que se espera que marque el escalado en la fabricación farmacéutica. Los modelos de ML pueden entrenarse utilizando datos históricos de configuraciones de fábricas, internos y de competidores. Luego, el modelo puede usarse para diseñar fábricas y predecir los costos asociados.

Inteligencia artificial generativa (AI)

La Generative AI, como ChatGPT, puede descifrar requisitos regulatorios complejos. Las directrices regulatorias, documentos, advertencias, notificaciones y otros documentos pueden ingresarse en el modelo de IA, que luego puede proporcionar orientaciones para la instalación de las instalaciones. El modelo puede proporcionar información detallada sobre equipos, requisitos de materia prima, especificaciones de la instalación, etc. Esto aumentará las probabilidades de proyectos de escalado exitosos.

Algoritmos de deep learning

Algoritmos de deep learning pueden utilizarse para simular la fábrica e identificar riesgos asociados a las operaciones. Por ejemplo, se pueden simular fallos de seguridad y peligros, y aplicar medidas de seguridad en consecuencia. Hacer esto antes de la puesta en marcha permitirá a la empresa mitigar riesgos operativos, lo que resultará en proyectos de escalado exitosos.

Conclusión

El escalado en la fabricación farmacéutica requiere mucha planificación e inversión financiera. Las empresas a menudo enfrentan varios desafíos, como incumplimiento regulatorio, financiación insuficiente, pérdida de calidad del producto, etc. Sin embargo, contratar socios o consultores experimentados es una excelente manera de adelantarse a los diversos desafíos que se enfrentan durante el escalado. Estos socios tienen experiencia en los requisitos regulatorios y pueden recomendar soluciones antes de que surjan problemas. A pesar de la participación de socios experimentados, los líderes farmacéuticos nunca deben olvidar que el escalado es un proceso largo sujeto a directrices regulatorias. Por lo tanto, incluso los planes mejor elaborados pueden necesitar ser modificados. Por eso, la flexibilidad es la clave para proyectos de escalado exitosos.

Preguntas frecuentes

1. ¿Por qué es necesario el escalado en la fabricación farmacéutica?

El escalado salva la brecha entre la investigación a escala de laboratorio y la fabricación comercial. El escalado permite a las empresas fabricar su producto en grandes cantidades y posteriormente venderlo.

2. ¿Qué costos están asociados con el escalado en la fabricación farmacéutica?

Los costos generalmente incluyen costos de arrendamiento/compra de terrenos, costos de compra/arrendamiento de equipos, costos de adquisición de materia prima, costos de habilitación de instalaciones (p. ej., instalación de salas limpias y sistemas HVAC), costos de contratación/capacitación, costos de documentación y aprobación regulatoria, honorarios legales y otros costos menores.

3. ¿Cuáles son algunos ejemplos de proyectos de escalado exitosos?

La mayoría de los medicamentos y productos farmacéuticos disponibles en el mercado son ejemplos de proyectos de escalado exitosos. Estos proyectos comenzaron como investigación de laboratorio y, solo después de que los ensayos clínicos correspondientes fueran exitosos y se obtuviera la aprobación regulatoria, se escalaron para su fabricación.