Qualità farmaceutica by Design

Ti sei mai chiesto cosa succederebbe se la qualità del tuo medicinale fosse alterata anche solo di pochi decimali? Bene, la risposta non è positiva. La qualità è un aspetto integrante dei prodotti farmaceutici, principalmente perché questi prodotti influiscono direttamente sulla tua salute.

Concentrarsi sulla qualità del prodotto durante ogni fase del processo produttivo è auspicabile ma difficile. Questo ha portato a un nuovo concetto:quality by design (QbD).

QbD fu sviluppato per la prima volta dal Dr. Joseph Juran, che credeva chela qualità debba essere progettata nel prodotto piuttosto che testatae chetutti i problemi di qualità siano legati al modo in cui il prodotto è stato progettato. QbD fu successivamente integrato nei processi produttivi di molte industrie, comprese quelle farmaceutiche, sanitarie e dei dispositivi medici.

Oggi, ilUS Food and Drug Administration (US FDA) incoraggia l’adozione dei principi QbD nello sviluppo di prodotti/medicinali, nella produzione e nella regolamentazione.

Considerando l’enfasi della US FDA suiprincipi quality by design, tutti i professionisti del settore farmaceutico devono comprendere gli elementi chiave del QbD e come essi facilitinolo sviluppo farmaceuticoeil miglioramento continuo.

Quali sono gli elementi del Quality by Design?

Comprendiamo prima una definizione semplificata diQbD:Quando applichi l’approccio quality-by-designallo sviluppo di un prodotto farmaceutico, il primo passo dovrebbe essere identificare le caratteristiche critiche per la qualità del tuo prodotto dal punto di vista del paziente. Successivamente, queste qualità devono essere valutate dal punto di vista della formulazione e della produzione.

Cioè, dovresti valutare come i processi di formulazione e produzione influenzino queste caratteristiche della qualità. Infine, dovresti modificare i processi di formulazione e produzione per assicurare che la qualità del prodotto soddisfi le aspettative del paziente.

Questa spiegazione semplificata delQbD si basa su cinque passaggi chiave.



Fase 1: sviluppo del profilo qualità-target del prodotto (QTPP)

Unprofilo qualità del prodotto obiettivo (QTPP)riassume le caratteristiche ideali di qualità che un prodotto farmaceutico deve dimostrare per garantire la massima sicurezza ed efficacia durante l’uso. Il QTPP viene sviluppato considerando alcuni o tutti i seguenti elementi:

• L’uso previsto del prodotto in ambito clinico
• La via di somministrazione e i sistemi di erogazione
• Forza, forma e frequenza di dosaggio
• Formulazione dei criteri di qualità per l’uso previsto

In ultima analisi, il QTPP include un elenco degli attributi critici di qualità (CQA) del farmaco finale, come dimensioni, forma e colore. I CQA sono spesso definiti entro un intervallo, consentendo al produttore una certa flessibilità durante la produzione.

Sebbene il QTPP effettivo includa numerosi CQA, l’importanza di ciascun CQA dipende da quanto gravemente influenzerà il farmaco finale. Ad esempio, nel caso delle compresse, la forma può influenzare la volontà del paziente di assumerle, ma non ne influirà l’efficacia. Quindi, in questo scenario, la forma non è considerata un CQA molto importante.

La mancanza di un QTPP ben definito può portare a sprechi di tempo e risorse perché sarà necessario un ampio lavoro di tentativi ed errori per sviluppare il “farmaco ideale”. Pertanto, è necessario considerare tutti gli attributi di qualità del farmaco prima che inizi la produzione effettiva.

Tipicamente, i QTPP dei nuovi prodotti farmaceutici vengono sviluppati una volta che sono stati approvati per la produzione, ovvero quando hanno superato la fase di ricerca e sviluppo.

Fase 2: Progettazione e comprensione del prodotto

Una volta sviluppato il QTPP, può iniziare la progettazione del prodotto. In qualsiasi settore, la progettazione del prodotto determina se il prodotto soddisfa le aspettative e le esigenze dei clienti. Nell’industria farmaceutica, la progettazione del prodotto determina la shelf life del farmaco, le prestazioni, l’efficacia e la sicurezza.

Nell’approccio quality by design questo passaggio mira ad aiutare il produttore a sviluppare un farmaco robusto che fornisca il QTPP desiderato. Poiché la progettazione del prodotto è flessibile, i seguenti aspetti dovrebbero essere presi in considerazione durante lo sviluppo di il design ideale del prodotto:

• Proprietà fisiche, chimiche e biologiche del farmaco
• Tipo, grado e variabilità degli eccipienti
• Interazioni tra il farmaco e l’eccipiente
• Attributi critici del materiale (CMAs) del farmaco e dell’eccipiente
• Risultati degli studi di ottimizzazione della formulazione

Fase 3: Progettazione e comprensione del processo

Una volta che il design del farmaco è stato realizzato e ben compreso, anche il processo di produzione farmaceutica dovrebbe essere progettato e compreso. Un processo di produzione farmaceutica comprende molte operazioni che portano alla qualità desiderata, ognuna facendo affidamento su specifici impianti di produzione farmaceutica per garantire precisione e coerenza.

Si noti che l’intero processo produttivo non deve essere necessariamente in modalità batch o continua. Alcune operazioni possono infatti essere in modalità batch, mentre altre operano in modalità continua. Pertanto, ogni aspetto del processo di produzione progettato per il farmaco deve essere ben compreso.

Un processo è considerato “compreso” se:

• Tutte le fonti di variabilità sono identificate e spiegate (ciò permetterà al produttore di regolare il processo in caso di problemi di qualità).
• La variabilità del processo è gestita entro determinati limiti (cioè non si verificano gravi scostamenti di qualità).
• Tutti gli attributi di qualità del prodotto sono previsti.

Raggiungere ciò non è difficile. Ecco alcuni passaggi che possono essere seguiti:

1. Identificare tutti i parametri di processo che possono influenzare le prestazioni del processo.
2. Determinare quali parametri di processo sono ad alto rischio (cioè influenzeranno significativamente il processo).
3. Stabilire intervalli “accettabili” per ciascun parametro ad alto rischio mediante esperimenti.
4. Sviluppare una strategia di controllo per tutti i parametri. (Vedere il passaggio successivo per ulteriori informazioni.)

Poiché ogni processo di produzione è la somma di operazioni più piccole, una comprensione così completa del processo può ridurre la variabilità e garantire una qualità del prodotto coerente.

Fase 4: Una strategia di controllo

Quando vengono eseguiti studi appropriati sul prodotto e sul processo, si può sviluppare una buona strategia di controllo. Una buona strategia di controllo dovrebbe includere 3 livelli.

• Livello 1: A questo livello l’automazione viene utilizzata per monitorare le CQA dei materiali in uscita. A tal fine vengono monitorati gli attributi dei materiali in ingresso e i parametri di processo vengono adeguati alle variazioni di tali attributi per garantire che gli attributi del farmaco rientrino nell’intervallo accettabile. Moderne tecnologie di controllo qualità farmaceutico svolgono un ruolo cruciale nel consentire tale monitoraggio in tempo reale e il controllo adattivo durante l’intero processo di produzione.
• Livello 2: Questo livello mira a ridurre i test sul prodotto finale. Poiché i principi di qualità by design incoraggiano una comprensione approfondita del processo di produzione e del prodotto, aiutano i produttori a comprendere l’impatto della variabilità negli attributi delle materie prime sui materiali in processo, sul processo a valle e sulla qualità finale del farmaco. Pertanto, comprendendo questo impatto, i produttori possono intervenire a monte e ridurre i test a valle o sui prodotti finali.
• Livello 3: Questo livello si basa su attributi dei materiali e parametri di processo rigorosi e pertanto comporta un numero considerevolmente maggiore di test sul prodotto finale. Questo livello viene solitamente applicato quando i produttori non hanno una comprensione del processo di produzione e del farmaco, il che significa che non integrano i principi di QbD durante lo sviluppo del farmaco. Ciò è dovuto principalmente al fatto che quando i principi di qualità by design non sono implementati, non viene stabilita una variabilità “accettabile”; pertanto, ogni deviazione richiede supervisione.

Fase 5: Capacità di processo e miglioramento continuo

La capacità di processo comprende lo studio della variabilità intrinseca in un processo stabile e ben consolidato. Ciò viene fatto per identificare opportunità di miglioramento del processo che rimuovano le cause di variabilità, rendendolo quindi più coerente e affidabile.

Questo viene tipicamente raggiunto nel modo seguente:

1. Il problema viene definito.
2. Vengono definiti gli aspetti e i parametri chiave del problema e vengono raccolti i dati rilevanti.
3. I dati raccolti vengono analizzati per identificare relazioni di causa-effetto tra i parametri, un processo che può essere ulteriormente potenziato con strumenti di scoperta di farmaci guidata dall'IA e analisi predittiva.
4. Sulla base di queste relazioni, i parametri vengono migliorati o ottimizzati.
5. Vengono eseguite prove pilota per identificare la capacità del processo.
6. Altre opportunità di miglioramento continuo nel processo migliorato vengono identificate.

Non sono solo le aziende a porre enfasi su QbD. Infatti, anche le agenzie regolatorie sottolineano l’uso di QbD. 

Punto di vista regolatorio su QbD

Le agenzie regolatorie di tutto il mondo considerano QbD un approccio vantaggioso che assicura la produzione di prodotti coerenti e di alta qualità. È importante notare che le aspettative e le linee guida regolatorie riguardanti il quality by design variano da una regione all’altra.

Pertanto, le aziende devono seguire le linee guida in base alle regioni in cui operano. Di seguito sono riportati alcuni dei punti di vista di alcune agenzie regolatorie nel mondo.

United States Food and Drug Administration (U.S. FDA)

La US FDA è una forte sostenitrice dell’implementazione di QbD. Incoraggia la presentazione dello spazio di progettazione, delle strategie di controllo e delle valutazioni del rischio. Ha pubblicato una guida dettagliata “Supporting QbD through ICH Guidelines and PAT Guidance”. I revisori della FDA sono formati per valutare le domande basate su QbD.

Agenzia Europea per i Medicinali

Anche l’EMA supporta l’implementazione di QbD tramite le linee guida ICH; tuttavia QbD non è obbligatorio nell’ambito di questo quadro regolatorio. L’EMA incoraggia le aziende a includere elementi di QbD nelle MMA. In breve, l’EMA lo considera un quadro per una migliore scienza e consente flessibilità nella documentazione.

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

La PMDA giapponese supporta fortemente il QbD e incoraggia l'adozione precoce dei principi del QbD durante lo sviluppo. Il Giappone ha implementato iniziative specifiche e conduce consulenze per lo sviluppo correlato al QbD.

Altre agenzie

L'adozione dei principi del QbD sta suscitando un interesse crescente a livello globale. Molte altre agenzie regolatorie come CDSCO (India), NMPA (China), ANVISA (Brazil), ecc. si trovano in diverse fasi di adozione del QbD.

Conclusione

Attualmente, la US FDA impone l'implementazione di alcuni di questi principi. Tuttavia, tutti farmaceutici qualità by design i principi sono raramente implementati nell'industria farmaceutica, portando molte aziende farmaceutiche a utilizzare strategie di controllo di livello 3.

Tuttavia, come probabilmente avrete capito leggendo questo articolo, QbD i principi sono uno strumento che può aumentare l'efficienza e la qualità dei prodotti farmaceutici. L'implementazione di QbD principi può ridurre i costi, il time-to-market e lo spreco di risorse, tutti fattori che saranno vantaggiosi per le aziende farmaceutiche che devono gestire più pipeline di farmaci contemporaneamente.

Alcune delle principali aziende produttrici farmaceutiche in India hanno già iniziato a integrare i principi del QbD per ottimizzare le loro pipeline di prodotti e soddisfare le richieste normative in evoluzione.

FAQ

1. Perché le aziende dovrebbero implementare il quality by design nella produzione?

Il quality by design può migliorare la qualità del prodotto finale riducendo al contempo la variabilità del prodotto, i costi e il time-to-market, il che porterà a maggiori ricavi e profitti.

2. In che modo il QbD è diverso dagli approcci tradizionali di miglioramento della qualità?

Gli approcci tradizionali si concentrano sul test del prodotto finale per migliorare la qualità del prodotto. Al contrario, QbD incoraggia a progettare e incorporare la qualità desiderata nel prodotto finale.

3. Il QbD può essere applicato a prodotti esistenti?

Sì, il QbD può essere applicato a tutti i prodotti. Tuttavia, ciò può richiedere alcune regolazioni degli attuali QbD principi.

4. Quali sono gli elementi chiave del QbD?

Gli elementi chiave del quality by design sono quality target product profile (QTPP), critical quality attributes (CQAs), valutazioni del rischio, strategie di controllo e process analytical technology.

5. Come il QbD garantisce la qualità dei prodotti farmaceutici?

Il QbD garantisce la qualità del prodotto integrandola nel prodotto e nel processo fin dall'inizio della produzione invece di concentrarsi solo sui test del prodotto finale.