Sistemi microfisiologici (MPS) e Organ-on-Chip: il quadro normativo globale e i prossimi passi dell'India

Curato con competenza da: Dott.ssa Devashree Jahagirdar e Saumya Jaiswal

Sommario

Questo articolo mette in evidenza l’importanza crescente dei dispositivi in vitro, come i sistemi organ-on-chip, nel promuovere le 3R (Replacement, Reduction e Refinement) e nel supportare gli Obiettivi di Sviluppo Sostenibile (SDG) delle Nazioni Unite. Esplora gli sforzi a livello globale per integrare queste tecnologie innovative nella ricerca e nello sviluppo farmaceutico, insieme agli ostacoli normativi ancora presenti. L’articolo illumina inoltre le iniziative emergenti in India per incorporare tali modelli nel panorama dello sviluppo dei farmaci.

Limitazioni dei metodi attuali di test farmacologici 

La fase preclinica del processo di sviluppo dei farmaci testa i medicinali in vitro e conduce sperimentazioni su modelli animali. Per anni, le colture cellulari bidimensionali (2D) sono state lo standard nella ricerca biomedica, nello screening dei farmaci e nei test di tossicità. Pur offrendo semplicità e scalabilità, i modelli 2D non riescono a riprodurre la complessità strutturale e funzionale dei tessuti umani. Questo divario ha contribuito a una scarsa traduzione clinica, con molti farmaci promettenti che falliscono nelle fasi avanzate degli studi. In risposta, la comunità scientifica sta sempre più adottando sistemi di coltura tridimensionali (3D) con la possibilità di incorporare parametri fisiologici, inaugurando un cambiamento di paradigma nel modo in cui modelliamo la biologia umana.

Alternativa di impatto: Sistemi microfisiologici (MPS) 

Piattaforme di coltura 3D come i sistemi organ-on-chip (OoC), sferoidi, organoidi e costrutti su impalcatura mimano meglio l’architettura tissutale in vivo, l’eterogeneità cellulare e le interazioni del microambiente. Queste caratteristiche, unite insieme e indicate come microphysiological systems (MPS), migliorano la rilevanza fisiologica degli studi preclinici, permettendo predizioni più accurate dell’efficacia e della tossicità dei farmaci. Con il loro potenziale di ridurre la dipendenza dai modelli animali e di migliorare la medicina personalizzata, gli MPS stanno rapidamente attirando l’attenzione di ricercatori, stakeholder industriali e organismi regolatori.

Tuttavia, questo rapido progresso ha superato lo sviluppo di un quadro normativo chiaro. Questioni relative alla standardizzazione, alla validazione e alla riproducibilità restano centrali. Agenzie regolatorie come la U.S. Food and Drug Administration (FDA) e l’European Medicines Agency (EMA) stanno iniziando a riconoscere la promessa di questi modelli, ma la mancanza di linee guida armonizzate e di criteri di performance pone sfide per una più ampia adozione.

Questo rapporto esplora il panorama normativo in evoluzione per gli MPS. Esaminiamo le politiche attuali, gli sforzi globali verso la standardizzazione e gli ostacoli che devono essere affrontati per tradurre questi modelli in strumenti convalidati per lo sviluppo e la sicurezza dei farmaci. Con l’ascesa della terza dimensione, allineare l’innovazione alla regolamentazione sarà fondamentale per sbloccarne il pieno potenziale.

La regolamentazione è la spina dorsale dell’innovazione biomedica sicura ed efficace. Nel contesto dello sviluppo dei farmaci, i quadri normativi garantiscono che qualsiasi nuova tecnologia di test, come le colture cellulari 3D o i sistemi OoC, sia scientificamente validata, riproducibile e in grado di prevedere con precisione le risposte umane. Man mano che questi modelli diventano più sofisticati, replicando l’architettura e le funzioni dei tessuti umani reali, la loro integrazione nei percorsi regolatori è essenziale per tradurre il successo di laboratorio in impatto reale.

Un recente esempio indiano sottolinea questa urgenza: la Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) in India ha segnalato 186 farmaci che non hanno soddisfatto gli standard di qualità. Tali carenze di qualità evidenziano l’esigenza critica di strumenti di screening preclinico robusti e di un forte sistema regolatorio per individuare inefficacie o rischi nelle fasi iniziali del processo.

Nonostante le loro promesse, gli MPS affrontano ancora un riconoscimento normativo frammentato a livello globale. Agenzie come la FDA, l’EMA e la CDSCO stanno avviando iniziative, ma la mancanza di linee guida armonizzate rallenta un’adozione più ampia. Stabilire benchmark regolatori universali per queste colture in vitro non solo accelererà l’innovazione ma ristabilirà la fiducia pubblica e rafforzerà la sicurezza dei farmaci a livello mondiale.

Credito immagine: ChatGPT

Sforzi globali per integrare gli MPS per una migliore prevedibilità dei farmaci 

A livello globale, le agenzie regolatorie stanno sempre più riconoscendo la promessa dei modelli MPS nel migliorare le valutazioni di sicurezza ed efficacia dei farmaci. La FDA ha compiuto passi fondamentali, incluso l’accettazione di una piattaforma liver-on-chip nell’ambito del pilota ISTAND (Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs). Questo modello, che utilizza cellule del fegato umano e simula forze meccaniche, consente valutazioni più predittive del danno epatico indotto da farmaci per alcune classi di medicinali durante le presentazioni Investigational New Drug (IND).

A supporto di questo cambiamento, il NCATS Tissue Chip Program (NIH) e DARPA hanno svolto ruoli fondamentali nell’avanzamento di piattaforme organ-on-chip rilevanti per l’uomo per lo screening di tossicità, la modellizzazione di malattie rare e la medicina personalizzata. Questi sforzi sono rafforzati dall’Alternative Methods Working Group della FDA, allineato con il FDA Modernisation Act 2.0, che sostiene l’integrazione di alternative di test non animali come gli MPS nella scienza regolatoria. Partner industriali come Emulate Inc. e consorzi quali l’IQ MPS Affiliate stanno collaborando alla raccolta di dati di casi d’uso e a protocolli di standardizzazione per agevolare l’adozione normativa.

“...questo sforzo bipartisan è un passo verso la fine della sofferenza e della morte inutili dei  soggetti animali di prova … accelererà l’innovazione e porterà farmaci più sicuri ed efficaci  sul mercato più rapidamente eliminando la burocrazia non supportata dalla scienza attuale.” 

- Rand Paul, Senatore 

In Europa, la società EUROoCS e il progetto ORCHID hanno unificato le parti interessate per creare una tabella di marcia coerente per l’adozione degli organ-on-chip. Il Joint Research Centre (JRC) della Commissione Europea ha delineato una roadmap per standardizzare la terminologia, i criteri di performance e la segnalazione dei dati per la prontezza normativa. Inoltre, CEN-CENELEC, l’autorità di normazione dell’UE, ha istituito gruppi di lavoro dedicati per sviluppare specifiche tecniche armonizzate per le piattaforme organ-on-chip. 

L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) sta agevolando attivamente il dialogo normativo attraverso il 3Rs Working Party, gestito congiuntamente con i regolatori veterinari, per promuovere alternative scientificamente validate alla sperimentazione animale. Meccanismi di finanziamento dell’UE come Horizon 2020 hanno sostenuto modelli OoC di nuova generazione in applicazioni nei settori farmaceutico, cosmetico e della sicurezza chimica. 

Nel frattempo, il comitato olandese ISO/TC 276/SC 2 sta guidando la normazione internazionale nelle tecnologie MPS/OOC. Collaborando con i gruppi di lavoro ISO, questa iniziativa affronta l’intera filiera dall’ingegneria e dai componenti biologici al trattamento dei dati e alla caratterizzazione dei sistemi, garantendo interoperabilità e compatibilità regolatoria.

Complessivamente, pur nella loro diversità di struttura e velocità, gli ecosistemi regolatori globali stanno convergendo verso l’integrazione di colture 3D e piattaforme OoC. Questo segnala un cambiamento di paradigma, in cui i dati provenienti da sistemi in vitro rilevanti per l’uomo possono sempre più integrare o addirittura sostituire i modelli preclinici tradizionali nelle decisioni regolatorie. 

L’accettazione regolatoria delle MPS, comprese le piattaforme organ-on-chip, affronta diverse sfide chiave nonostante le crescenti prospettive nello sviluppo farmacologico. Un ostacolo primario è l’assenza di metriche di validazione standardizzate o protocolli universalmente accettati per valutare la riproducibilità, l’accuratezza e la rilevanza predittiva delle piattaforme MPS e dei componenti biologici che impiegano. In assenza di un “gold standard” regolatorio, le agenzie non dispongono di un quadro coerente per valutare i dati generati da questi sistemi. 

Sebbene iniziative come i Tissue Chip Testing Centers del NIH e le collaborazioni con la FDA e l’IQ Consortium mirino a validare e benchmarkare gli strumenti MPS, l’adozione industriale rimane limitata. Le aziende farmaceutiche sono caute nell’includere dati MPS nelle domande IND a causa dell’incertezza sull’accettazione e dei possibili ritardi regolatori. Questa riluttanza è aggravata dal limitato precedente di dati MPS presentati e valutati nei dossier regolatori. 

Sforzi come il programma pilota ISTAND della FDA segnalano un interesse in crescita, ma gli saggi MPS sono ancora utilizzati principalmente dai primi adottanti, non dalla pharma mainstream. Il settore inoltre è privo di un documento di orientamento regolatorio chiaro o di una disposizione di “safe harbour” per l’inclusione dei dati MPS. I richiami emersi dai recenti workshop sostengono la necessità di un dialogo aperto tra regolatori, sviluppatori e utilizzatori finali, insieme alla necessità di documenti di posizione e di un allineamento regolatorio globale. 

Complessivamente, l’integrazione regolatoria delle MPS dipende da una valida validazione, dalla condivisione trasparente dei dati, da test indipendenti effettuati da CRO e da una cooperazione internazionale coesa per accelerare l’accettazione e consolidare la fiducia in questa tecnologia trasformativa. 

Opportunità dell’India per guidare l’innovazione MPS 

Man mano che la comunità scientifica globale accelera verso modelli più rilevanti per l’uomo, etici e predittivi, emerge una domanda urgente: quale posizione occupa l’India in questa rivoluzione? 

Gli esperti sostengono che l’India ha bisogno di più di sforzi di ricerca sparsi; necessita di una strategia nazionale audace e coerente. Ciò inizia con la creazione di una task force nazionale dedicata alle MPS, che riunisca voci dalla scienza, dalla regolamentazione e dall’industria. Un organismo del genere coordinerebbe gli sforzi interministeriali, monitorerebbe le tendenze regolatorie internazionali e fornirebbe indicazioni strategiche per posizionare l’India come un attore globale serio nelle tecnologie in vitro di nuova generazione.

Altrettanto critico è l’istituzione di un comitato consultivo regolatorio per valutare, validare e standardizzare le piattaforme MPS sviluppate in India. Allineandosi alle linee guida OECD e ISO, l’India può accelerare l’accettazione regolatoria globale delle sue innovazioni. Senza questo quadro, anche i modelli più promettenti rischiano di ristagnare nella fase preclinica. Ma la visione deve essere supportata da investimenti. Dovrebbero essere lanciati programmi di finanziamento mirati tramite DBT, DST e ICMR che sostengano non solo la ricerca di base ma anche gli sforzi traslazionali e le prime fasi di commercializzazione. L’istituzione di Centri di Eccellenza nelle migliori istituzioni ancorerebbe questo sforzo, fungendo da poli di innovazione per sviluppo, validazione e formazione della prossima generazione di ricercatori. La primissima iniziativa del Governo dell’India intrapresa dal CDSCO il 09 marzo 2023 ha emanato la bozza delle New Drugs and Clinical Trials (Amendment) Rules, 2023, consentendo ai ricercatori di utilizzare metodi non animali e rilevanti per l’uomo per testare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci. 

Credito immagine: ChatGPT 

Inoltre, un repository centralizzato di dati potrebbe essere l’ossatura dell’ecosistema MPS indiano, ospitando, confrontando e valutando i modelli per uso regolatorio e industriale. E per scalare davvero, devono essere coltivate solide partnership industria–accademia per co-sviluppare dispositivi, pipeline cliniche e applicazioni nel mondo reale. 

“Se l’India deve emergere come centro d’innovazione per la scoperta e lo sviluppo di farmaci, lo stato dell’arte attuale dovrebbe essere adottato sia dal settore pubblico che da quello privato. Le collaborazioni tra governo, mondo accademico e industria devono essere incoraggiate. Inoltre, gli organismi regolatori dovrebbero essere in loop chiuso con entrambi i settori pubblico e privato per qualsiasi cambiamento di politica che possa rendersi necessario in futuro a sostegno delle tecnologie non animali.”  

- Soumya Swaminathan, Ex Direttore Generale, Consiglio Indiano per la Ricerca Medica  (ICMR)

Con una pianificazione strategica, l'India può fare più che recuperare terreno: può guidare. Abbracciando le MPS, il paese ha un'opportunità unica per rivoluzionare la scoperta di farmaci, ridurre i test su animali e mantenere la promessa di innovazione sanitaria rilevante per i pazienti.

Il percorso per promuovere l'adozione delle MPS in India dipende da alcune azioni fondamentali. Primo, la creazione di una piattaforma unificata che riunisca esperti della materia, insieme alla collaborazione tra università, contract research organizations (CROs), industrie farmaceutiche e settori tecnologici interdisciplinari. Secondo, l'istituzione di una task force dedicata ad affrontare i quadri normativi e ad accelerare la convalida delle tecnologie MPS. Infine, favorire la partecipazione attiva sia del settore privato sia di quello pubblico per sostenere le startup focalizzate sulle MPS e promuovere una produzione standardizzata e scalabile di queste piattaforme innovative.