FDA indaga su casi di oncogenesi collegati a Zolgensma di Novartis

I casi confermati di oncogenesi inserzionale correlata al prodotto hanno spostato Zolgensma's l’avvertimento teorico sulla tumorigenicità sotto attiva vigilanza regolatoria, con la FDA che ora valuta se le informazioni per la prescrizione correnti e gli obblighi di studio di follow-up a lungo termine siano adeguati ad affrontare un segnale di malignità documentato nella terapia genica AAV.

Segnalazioni di eventi avversi post-marketing presentate alla FDA identificano tumori del sistema nervoso centrale e periferico, delle regioni spinale e paraspinale e del rene in pazienti trattati con Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) per atrofia muscolare spinale. Tre casi riguardano tumori associati all’oncogene GLI1; in due di questi, l’analisi molecolare ha confermato l’integrazione del DNA del vettore AAV di Zolgensma nel genoma dell’ospite, con la regione promotrice del costrutto inserita a monte o all’interno di GLI1. Il meccanismo che determina la sovraespressione di GLI1 nel terzo caso è ancora oggetto di indagine.

La FDA ha esteso la designazione di rischio di neoplasia a Itvisma, la formulazione somministrata per via intratecale approvata il 24 novembre 2025, sulla base che entrambi i prodotti condividono lo stesso vettore e costrutto. Finora non sono stati riportati casi di neoplasia dopo la somministrazione di Itvisma. L’agenzia sta anche monitorando programmi AAV analoghi, citando due eventi di oncogenesi guidata da integrazione pubblicati: un’integrazione di GLI1 nel programma FBX-101 (Vo et al., NEJM, ottobre 2026) e un’integrazione di PLAG1 nel programma RGX-111 (Ahrens-Nicklas et al., NEJM, giugno 2026).

Per i responsabili QA e regolatori che gestiscono programmi AAV simili, l’interpretazione di conformità è diretta: il vigente quadro di segnalazione della sicurezza post-marketing 21 CFR Part 600 e le attuali assunzioni di pianificazione della farmacovigilanza ICH E2E relative all’oncogenesi inserzionale potrebbero richiedere una rivalutazione. La revisione accelerata da parte della FDA delle informazioni per la prescrizione di Zolgensma segnala che aggiornamenti dell’etichettatura e protocolli di studi di follow-up a lungo termine rafforzati sono azioni regolatorie probabili nel breve termine, non speculative. Lo sponsor Novartis sta già conducendo studi di follow-up a lungo termine sulla sicurezza; la FDA sta valutando se il loro ambito sia sufficiente alla luce delle nuove evidenze meccanicistiche.

La FDA sostiene che il profilo beneficio-rischio complessivo per Zolgensma e Itvisma rimane favorevole per le loro indicazioni approvate e non ha ritirato né sospeso alcun prodotto. I professionisti sanitari sono invitati a monitorare tutti i pazienti trattati per la formazione di tumori e a segnalare eventi avversi tramite Novartis Gene Therapies al numero 1-833-828-3947 o tramite MedWatch.

L’adeguatezza del disegno dello studio di follow-up a lungo termine di Novartis, e se la FDA imporrà emendamenti al protocollo o revisioni dell’etichettatura, sarà il punto di controllo misurabile che definirà la traiettoria regolatoria per il più ampio settore della terapia genica AAV.

Fonte: FDA Vaccines, Blood & Biologics Safety Communications via FDA.gov, 6 novembre 2026.