Evoluzione delle ispezioni farmaceutiche: approfondimenti sulle verifiche ibride dal veterano di Parexel, Dr. Siegfried Schmitt

Pharma Now: Ciao, siamo qui con il Dr. Siegfried Schmitt. È Vicepresidente presso Parexel Consulting. Grazie per essere qui.

Dr. Siegfried: Grazie, grazie per avermi invitato. Vorrei presentare brevemente la mia carriera nel settore. Lavoro nell’industria farmaceutica da oltre 35 anni e ho ricoperto ruoli nella produzione e nell’assicurazione della qualità. Ho lavorato per diverse società che offrono servizi di consulenza e questo mese ho raggiunto 18 anni in Parexel, dove fornisco servizi di consulenza strategica ai nostri clienti. 

Trovo questo ruolo particolarmente interessante perché copriamo l’intero ciclo di vita, dalla fase clinica all’accesso al mercato fino al post-marketing, e dall’ingegneria alle operations, alla qualità e agli affari regolatori. Parte del mio ruolo comprende anche l’esecuzione di audit in tutto il mondo. Le aziende che verifico vanno da siti clinici e siti di sponsor fino a impianti di produzione e strutture di distribuzione.

Pharma Now: Sembra una grande esperienza. Una delle cose che la vostra azienda sta facendo ora sono gli audit ibridi. Potrebbe spiegare al nostro pubblico cos’è esattamente un audit ibrido e perché il settore si sta spostando, o si è già spostato, verso questo modello?

Dr. Siegfried: Esatto, sì. Penso che il modo migliore per spiegarlo sia partire da ciò che è un audit classico, cioè un audit in presenza, on-site. Gli audit fanno parte del processo di due diligence; si vuole determinare se un’azienda è idonea e in grado di svolgere il lavoro in modo conforme.

La pandemia di COVID è stata un importante fattore che ha spinto l’industria e le agenzie regolatorie a ripensare il modo in cui vengono condotti gli audit, favorendo gli audit remoti, cioè audit eseguiti tramite collegamento video. Tuttavia, è difficile esaminare a fondo la documentazione o osservare le pratiche operative tramite video. È qui che è nato il modello ibrido.

Un audit ibrido è una combinazione di audit in presenza, on-site, e audit remoti. Quindi, almeno per una parte del tempo, qualcuno sarà fisicamente presente sul sito, mentre altri elementi vengono condotti a distanza.

Pharma Now: Quindi la differenza principale tra un audit ibrido e uno tradizionale è che una parte del processo è condotta da remoto. Come influisce questo sulla presentazione della documentazione e sulla revisione delle evidenze?

Dr. Siegfried: La documentazione in ogni azienda è su misura e unica. Non ci sono due aziende con esattamente la stessa documentazione. Ciò significa che un auditor dovrà sempre richiedere spiegazioni per comprendere veramente il contenuto e il contesto di quanto documentato.

Quando sei sul posto, è abbastanza semplice indicare un passaggio in un documento e chiedere a qualcuno di chiarirlo. Ma per chi revisiona la documentazione da remoto, ovviamente non è così semplice. Tipicamente non è sufficiente inviare un documento a un auditor remoto; potrebbe essere necessario includere anche note esplicative come parte della presentazione.

Pharma Now: Questo si collega a una trasformazione più ampia in tutti i settori, non solo nella pharma, verso la digitalizzazione di quasi ogni procedura. Nei settori farmaceutico e delle scienze biologiche, questo cambiamento si sta accelerando. Ma con ciò emergono molte idee sbagliate. Se dovesse individuare la più comune equivocazione sugli audit ibridi, quale sarebbe?

Dr. Siegfried: Una delle ipotesi chiave è che gli audit ibridi siano più economici, specialmente da quando la pandemia li ha resi diffusi. La logica è che si risparmia sui viaggi e sugli alloggi invece di mandare qualcuno in loco. E sì, questo è vero in una certa misura.

Tuttavia, i risparmi sui costi sono spesso compensati dal maggior impegno necessario per gestire un audit ibrido. Questi audit sono più complessi e richiedono più tempo per essere coordinati. Quindi bisogna essere molto cauti nel presumere risparmi complessivi. Spesso non ci sono.

Pharma Now: È un punto importante. E in termini di esecuzione, come dovrebbero prepararsi le aziende per un’ispezione ibrida? Immagino che il processo sia piuttosto diverso da un audit tradizionale.

Dr. Siegfried: Ha ragione. E questa è stata una delle maggiori sfide quando gli audit ibridi sono iniziati; non esistevano procedure consolidate. È necessario proceduralizzare il processo. Questo significa avere gli SOP giusti in atto e l’infrastruttura tecnologica adeguata.

Dovreste essere in grado di trasferire grandi pacchetti di dati in modo sicuro tra i siti e tra l’auditor e gli auditati. Ma la tecnologia da sola non basta; le persone che la usano devono essere formate. Devono capire come gestire i trasferimenti di dati in modo sicuro ed efficiente e come utilizzare gli strumenti coinvolti.

Pharma Now: Dal momento che siamo sulla tecnologia, un’altra sfida della digitalizzazione è l’accesso agli strumenti giusti. Che tipo di tecnologie o strumenti digitali raccomanderebbe per le ispezioni da remoto?

Dr. Siegfried: Un segnale forte e una larghezza di banda sufficiente sono essenziali se si cerca di mostrare le operazioni tramite collegamento video; spesso è una sfida, anche durante una semplice chiamata Zoom. Ma oltre a questo, servono le attrezzature video adeguate e una persona con esperienza.

Ho visto persone tentare tour remoti usando telefoni cellulari. Il risultato è spesso un filmato tremolante e fuori fuoco. Inoltre, la persona che registra tipicamente non vede ciò che l’auditor vede dall’altra parte.

Perciò, invece di usare un telefono cellulare, raccomando di utilizzare qualcosa come una videocamera da headset. Ne ho viste funzionare molto bene in questo contesto; offrono stabilità, messa a fuoco e permettono un’osservazione remota più fluida.

Pharma Now: Sembra abbastanza ovvio quando lo si dice ad alta voce che serve una buona connessione e attrezzature per eseguire questi audit, ma nella realtà non tutte le aziende sono pronte a gestirlo internamente. Quindi diventa parte della preparazione complessiva.

Dr. Siegfried: È vero. E in molti Paesi le leggi sulla privacy non consentono la registrazione video di individui senza il loro consenso. Quindi non si può semplicemente attraversare un laboratorio e mostrare il volto di tutti a un auditor remoto. Mentre, se sei presente di persona, puoi fare un giro e osservare liberamente; nulla lo impedisce. Questo significa che i programmi di audit interni devono garantire, prima, che le esigenze degli auditor siano soddisfatte e, secondo, che le normative sulla privacy non vengano violate.

Pharma Now: Giusto. Quindi le aziende devono aggiornare le loro procedure di audit interne. Qual è l'errore più comune che hai riscontrato a riguardo?

Dr. Siegfried: Molte aziende oggi dispongono di eccellente tecnologia. Ma, come ho detto prima, la maggior parte dei documenti non è autoesplicativa. Se un auditor ha bisogno di una specifica informazione nascosta a pagina 39 di un documento di 60 pagine, le aziende spesso commettono l'errore di inviare l'intero documento. Invece dovrebbero o inviare solo la pagina rilevante o annotare dove si trova l'informazione: “Questo paragrafo, in questa pagina, contiene ciò che stai cercando.” Questo fa risparmiare molto tempo.

Pharma Now: Questo accelera il processo. Dal punto di vista degli enti regolatori, come FDA, EMA, MHRA o altri, qual è la differenza nel loro approccio o nelle loro aspettative tra un audit normale e un audit ibrido?

Dr. Siegfried: In linea di principio, tutti i tipi di audit, compresi quelli ibridi, sono ormai accettati dai regolatori, purché le aziende abbiano procedure adeguate. Tuttavia, alcune agenzie, in particolare nell'Unione Europea, richiedono ancora audit in loco, di persona, per operazioni critiche come la produzione aseptica. Sostengono che non si può mai valutare completamente la situazione se non si è fisicamente presenti.

Pharma Now: Ha senso. A parte quelle procedure che richiedono strettamente audit in presenza, le aspettative sono cambiate per le parti remote degli audit? Chiedono più prove o documentazione dettagliata, o è per lo più la stessa cosa?

Dr. Siegfried: Penso sia la stessa cosa. Non ho visto molti cambiamenti a riguardo.

Pharma Now: Ok. Potresti condividere un esempio di audit ibrido di successo a cui hai partecipato, assistito o condotto e cosa lo ha reso efficace?

Dr. Siegfried: Mi dispiace dire che non riesco a ricordare un audit ibrido a cui abbia partecipato che sia stato completamente soddisfacente. Ci sono sempre state sfide tecniche. Non è che non possano essere superate, ma sono sempre presenti, il che rende il lavoro alquanto frustrante per l'auditor.

Pharma Now: Sì, diventa chiaro quando lo dici ad alta voce: è un processo complesso. Quindi è comprensibile che di tanto in tanto emergano problemi. Avere una procedura impeccabile è difficile. Ma se dovessi individuare il principale svantaggio degli audit ibridi in generale?

Dr. Siegfried: Penso che ci siano due sfide chiave. Prima, immagina di trovarti in un ambiente di produzione e di voler mostrare un registro all'auditor. Devi mostrarlo chiaramente, senza tremolii o continui zoom in e out, il che è tecnicamente impegnativo. La seconda questione è qualcosa che semplicemente non puoi replicare via video: il comportamento umano. Quando sei fisicamente presente, puoi osservare il linguaggio del corpo, come le persone interagiscono, quanto sembrano a loro agio, quei segnali sottili che aiutano a formare un quadro completo. In un'impostazione ibrida, gli auditor remoti e quelli in loco vivono esperienze molto diverse.

Pharma Now: Ha senso. È come vedere due versioni della stessa realtà. Tecnologie come l'AI o il machine learning potrebbero aiutare a colmare quel divario?

Dr. Siegfried: L'AI viene certamente esplorata in molti ambiti e potrebbe alla fine aiutare anche qui. Ma al momento è troppo presto per dire se avrà un impatto sugli audit ibridi. Potrebbe, ma non siamo ancora arrivati lì.

Pharma Now: Capito. Tornando all'idea di avere due auditor in loco e uno remoto, come gestite le richieste in tempo reale da entrambi durante un'ispezione ibrida? Immagino che la comunicazione possa diventare piuttosto frenetica.

Dr. Siegfried: Sì, può succedere. Sono disponibili molti strumenti digitali e alcune aziende sono abbastanza avanzate nel testarli e applicarli. Ma non tutte le aziende sono ugualmente preparate. Molte aziende piccole o medie considerano le ispezioni come interruzioni della loro attività regolare, piuttosto che come un focus centrale.

Tuttavia, una cosa che qualsiasi azienda può fare, indipendentemente dalle risorse, è non limitarsi a inviare un documento e aspettarsi che l'auditor lo capisca. Al contrario, aggiungere annotazioni, evidenziare le sezioni rilevanti e guidare l'auditor verso le informazioni vitali. Questo richiede uno sforzo minimo ma fa una grande differenza.

Pharma Now: Questo lo rende più una revisione guidata che un semplice invio di documenti. E come hai descritto, tutto questo sistema sembra essere in costante evoluzione. Le aziende stanno adottando tecnologie e strumenti migliori per gestire gli audit ibridi. Guardando al futuro, diciamo tra cinque anni, quali cambiamenti significativi prevedi nelle ispezioni regolatorie?

Dr. Siegfried: L'obiettivo complessivo per le aziende e i regolatori è avere meno ispezioni, ma più efficaci. Gli strumenti digitali saranno elementi abilitanti fondamentali per raggiungerlo. Pensateci: dieci anni fa, gli audit ibridi erano praticamente inimmaginabili. La tecnologia semplicemente non c'era. Ma oggi sono comuni grazie ai progressi digitali. Tra cinque anni vedremo ispezioni ibride ancora più fluide e snelle, più rapide, meglio preparate e più collaborative.

Pharma Now: E se dovesse dare un solo consiglio ai responsabili QA delle aziende che intendono adottare soluzioni ibride, quale sarebbe?

Dr. Siegfried: Bisogna sempre valutare pro e contro. Come ho detto prima, non ci sono due aziende uguali. Per alcune può essere lo strumento perfetto, per altre no. È necessario valutare i pro e i contro, ma non basare la decisione solo sul costo.

Pharma Now: Voglio affrontare un altro argomento perché durante la nostra conversazione preliminare ha menzionato un punto critico che non mi era mai venuto in mente prima: la contaminazione dei pallet. Vorrei che introducesse questo rischio invisibile e spiegasse perché è concreto e dove sta il pericolo.

Dr. Siegfried: Quando parliamo di logistica, l'industria utilizza molti pallet per trasportare le merci. Sorprendentemente, gran parte dell'ambiente logistico è non regolamentato, soprattutto per quanto riguarda il trasporto e lo stoccaggio dei prodotti farmaceutici. La contaminazione dei farmaci nella catena di fornitura è tipicamente causata dal co-trasporto di altre merci nello stesso veicolo o container, ma può anche provenire dai pallet di legno su cui le merci vengono trasportate.

Pharma Now: Quindi stiamo parlando di pallet di legno che contaminano il prodotto. Di che tipo di contaminazione si tratta esattamente?

Dr. Siegfried: Non sono le schegge. Il rischio è che il legno possa assorbire umidità e sviluppare muffe, per esempio. I pallet di legno non trattati presentano rischi perché funghi o parassiti possono scavare nel legno. Se il legno resta non trattato, questi organismi possono influenzare le merci stoccate sopra. Un altro problema è la mancanza di segregazione, mescolare pallet buoni con pallet difettosi nello stesso veicolo o container, cosa che si vuole assolutamente evitare.

Pharma Now: Ha perfettamente senso. Quindi, cosa suggerisce alle aziende farmaceutiche in termini di SOP o controlli per rilevare proattivamente la contaminazione legata ai pallet?

Dr. Siegfried: I pallet sono di solito trattati, preferibilmente con trattamento termico per prevenire insetti, muffe o funghi. Questi pallet sono contrassegnati con un marchio che indica il tipo di trattamento a cui sono stati sottoposti. La prevenzione è fondamentale. Bisogna assicurarsi che vengano usati solo i pallet corretti perché di solito non c'è modo di recuperare il medicinale una volta che la contaminazione è avvenuta. Questo significa che il personale deve essere formato per riconoscere se un pallet è stato adeguatamente trattato ed è sicuro da usare.

Pharma Now: Ma come lo si verifica? Ha menzionato il rischio di contaminazione incrociata tra pallet trattati e non trattati. Anche se un pallet è marchiato, come si garantisce che non sia contaminato? Si eseguono test di contaminazione superficiale?

Dr. Siegfried: I test sono in realtà molto semplici. Prima, guardare e controllare se il pallet ha il timbro richiesto. Secondo, annusare se c'è qualcosa che non va; il deterioramento di solito ha un odore. Non ho mai visto altri metodi di prova utilizzati, e questi controlli sensoriali di base sono generalmente sufficienti.

Pharma Now: Il rischio varia a seconda del tipo di prodotto farmaceutico trasportato, ad esempio forme farmaceutiche solide rispetto agli iniettabili?

Dr. Siegfried: Sì, c'è qualche differenza. I farmaci sterili sono tipicamente confezionati in fiale di vetro o contenitori, che creano una barriera più solida e riducono il rischio di contaminazione rispetto alle forme solide confezionate in blister o scatole. Ma questo non significa che la contaminazione sia impossibile. In pratica, probabilmente non vale la pena differenziare perché la logistica è un'attività a ritmo rapido.

Pharma Now: Le autorità come FDA, EMA o organismi simili intervengono per quanto riguarda imballaggio e logistica? Stanno facendo qualcosa riguardo a questa preoccupazione?

Dr. Siegfried: Per esempio, le normative statunitensi—21 CFR 211.56(c)—richiedono procedure di sanificazione scritte progettate per prevenire la contaminazione di attrezzature e merci. Non menzionano specificamente i pallet. Ci sono altre normative per le sostanze farmaceutiche e le GMP, e ancora una volta non menzionano specificamente i pallet. Ma naturalmente tutto ciò che può causare contaminazione deve essere prevenuto, quindi dobbiamo prenderlo in considerazione. Le norme non possono includere un elenco completo di ogni possibile rischio di contaminazione.

Pharma Now: Capisco. Ha un esempio concreto di contaminazione avvenuta e collegabile a un pallet di legno?

Dr. Siegfried: Non posso dirlo con certezza, non ne ho vista una personalmente. Tuttavia, dobbiamo capire che la maggior parte delle contestazioni non viene mai resa pubblica. Sì, sentiamo parlare di warning letter, ma è una piccola frazione di tutte le ispezioni e osservazioni a livello mondiale. Quindi è abbastanza probabile, ma semplicemente non ho un esempio pratico da mostrarle.

Pharma Now: Quali materiali alternativi potrebbero essere usati al posto dei pallet in legno? Possiamo usare metallo o altri materiali?

Dr. Siegfried: Si possono usare plastica e metallo, e vengono impiegati, soprattutto all'interno degli stabilimenti produttivi o dei magazzini farmaceutici. Nella maggior parte dei casi si tratta di pallet in plastica. Ne ho visti entrambi, ma per lo più plastica. Hanno un costo maggiore e un peso aggiuntivo rispetto al legno. Quindi, per il trasporto generale non è una scelta praticabile a meno che l'ambiente non lo supporti. Usare un pallet in metallo accanto a uno in legno non cambia molto. Ambiente e pallet devono funzionare insieme.

Pharma Now: Quindi sul mercato ci sono alternative, ma sono un po' complicate da implementare perché sono più costose e più difficili da gestire.

Dr. Siegfried: Sì, la logistica per usarle nel trasporto generale sarebbe troppo gravosa. Non è solo costoso, semplicemente non è pratico.

Pharma Now: Cosa dovrebbero fare le aziende allora? Hanno la possibilità di integrare alcune pratiche di gestione del rischio nella supply chain, come la valutazione del rischio?

Dr. Siegfried: Dobbiamo riconoscere che il valore dei prodotti farmaceutici è enorme. È noto che rubare e rivendere farmaci sul mercato nero è più redditizio che trattare con droghe illegali. Quindi il rischio va affrontato e le aziende devono effettuare valutazioni del rischio. Come ho detto, si vuole prevenire. Molte aziende optano per logistiche su misura, per esempio garantendo che i farmaci siano trasportati solo in veicoli dedicati ai farmaci, non a cibo, capre o altro. Non si vuole correre il rischio di contaminazione. Evitare e prevenire sono i messaggi chiave qui.

Pharma Now: Ha perfettamente senso. La tecnologia può avere un ruolo in tutto questo? Blockchain o tecnologie simili possono aiutare a tracciare i prodotti contaminati?

Dr. Siegfried: Vengono usate principalmente per la tracciabilità, per sapere dove si trovano le merci. Questo è tutto, per quanto ho visto.

Pharma Now: Così, nel caso di contaminazione, c'è una migliore comprensione e tracciabilità del prodotto specifico che è stato esposto?

Dr. Siegfried: Esattamente.

Pharma Now: Vedi dei cambiamenti all'orizzonte, o ci sono iniziative per gestire questi rischi, o sarà qualcosa che le attuali aziende di logistica affronteranno progressivamente?

Dr. Siegfried: Stiamo vedendo una tendenza, soprattutto tra i fornitori di servizi logistici, a offrire servizi più focalizzati sul farmaco, in particolare nel trasporto aereo e su strada, meno nel trasporto marittimo. Dato il valore dei beni farmaceutici, offrire servizi specializzati anziché generici è conveniente. 

Abbiamo visto diverse iniziative guidate dal settore in cui porti, aziende logistiche, autotrasportatori, ecc., si uniscono per creare servizi standardizzati. Come ho accennato, gran parte di questo non è regolamentato da MHRA, FDA, ecc., quindi l'iniziativa deve venire dall'industria per raggiungere standard più elevati.

Pharma Now: Sicuramente. Deve partire dall'interno. Ha senso.

Grazie, Siegfried, per i tuoi preziosi approfondimenti. È stato molto istruttivo e ti siamo grati per il tempo che ci hai dedicato oggi su Pharma Now.

Dott. Siegfried: Grazie. Grazie per avermi invitato.