Dr. Ravi Ananthula lascia Dr. Reddy’s per trasformare la farmaceutica

Pharma Now: Benvenuto su Pharma Now, Dr. Ravi Ananthula. Ho letto di recente la sua biografia e sono rimasto molto colpito. Lei è figlio di un contadino. Si è trasferito in Germania per svolgere i suoi studi post-dottorato e ottenere un MBA. Oggi è un Scienziato dello sviluppo farmaceutico, che costruisce nuovo software. Il suo percorso è molto impressionante e fonte di ispirazione. Quindi, comincio dall’inizio. Viveva in una città remota fuori Hyderabad. Cosa l’ha motivata a fondare PharmaDEM e a ottenere così tanti riconoscimenti?

Dr. Ananthula: Innanzitutto, grazie mille per avermi invitato. Sono davvero felice di condividere il mio percorso con voi. Sono nato in una famiglia della classe media e il denaro non è mai stato il mio obiettivo. Ho sempre voluto fare qualcosa di diverso, qualcosa di impatto sociale. Ho capito che il settore delle scienze della vita ha un impatto sull’umanità. Così ho seguito un percorso di studi nelle scienze della vita. Mi sono concentrato soprattutto sulla chimica medicinale perché è lì che si impara a scoprire nuovi farmaci. Ha il massimo impatto sull’umanità.

Ho completato il mio PhD in drug discovery, specificamente nella scoperta di farmaci antibatterici. Quando stavo svolgendo il dottorato, molte tecnologie non erano disponibili in India. Era il periodo 2002-2003. In quel periodo ho sentito parlare di molecular modeling, utile nella scoperta di farmaci. Essendo un chimico di base, non l’avevo mai provato. Era disponibile solo in un laboratorio all’Hyderabad Central University. Quindi, per imparare, ci andavo ogni giorno. Non ero iscritto al PhD lì, ma andavo in quel laboratorio e mi sono fatto degli amici solo per imparare la materia. 

Più tardi, quando il mio PhD è stato registrato, ho usato la tecnologia per integrarla con la chimica. Quindi, siamo stati il primo gruppo nel 2004-2005 a portare la Medicinal Chemistry Drug Discovery in India. Oggi, dopo 20 anni, la maggior parte degli scienziati che si occupano di drug discovery nelle aziende farmaceutiche sono miei amici o giovani che hanno imparato la scoperta di farmaci da me e hanno lavorato con me nel 2004-2005. Può nominare qualsiasi scienziato di drug discovery in qualsiasi azienda farmaceutica, e sono sicuro che potrebbe essere stato mio studente o collega o essere stato formato da me.

Pharma Now: È un risultato notevole, Dr. Ananthula. Sono sicuro che avere così tanti contatti l’ha aiutata a fondare la sua azienda. Tuttavia, prima di chiederle di questo, ho una domanda importante: ha completato il PhD in India e ha svolto il PostDoc in Germania. Cosa l’ha fatto tornare in India?

Dr. Ananthula: In realtà, non ho svolto il PostDoc immediatamente dopo il PhD. Ho intrapreso il PostDoc per necessità. Nella scoperta di farmaci ho realizzato che facevamo molti studi computazionali risparmiando tempo e risorse, ma molti dei farmaci che sviluppavo venivano scartati una volta passati dalla fase di drug discovery alla fase di drug development, che è l’area della pre-formulazione. Lo sviluppo farmaceutico ha tre fasi: drug discovery, pre-formulation e drug development. Nella drug discovery si produce un active pharmaceutical ingredient (API), che è il principio attivo. Nella pre-formulation si mantiene la stabilità del medicinale. Nel drug development si trasforma l’API in compressa, crema o iniezione. 

Quindi, ho notato che molti dei farmaci che scoprevo venivano scartati prima di raggiungere il drug development. Più tardi, quando lavoravo in Dr Reddy’s Laboratories nella drug discovery e drug development, progettavo molecole e la maggior parte veniva scartata nelle fasi avanzate. Così ho chiesto ai miei colleghi formulazionisti e alle persone di preformulazione perché fermavano i miei farmaci. Mi hanno detto che i miei farmaci avevano problemi di solubilità e assorbimento. Pensavo che ci fossero possibilità di recuperare i miei farmaci, ma non avvenivano test razionali. 

Poi, nel 2010, ho capito che c’era molto spazio per uno sviluppo razionale dei farmaci. Tuttavia, la computational chemistry per il drug development non era disponibile in India. Questo perché nessuno faceva questo tipo di lavoro e la drug discovery era appena stata avviata in quel periodo. Allora ho identificato persone in altre parti del mondo che stavano usando questa tecnologia. Ho parlato con qualcuno che faceva preformulation modeling nel suo laboratorio in Germania. Ho parlato con lui molto a lungo e ho deciso che volevo fare il PostDoc. Ha accettato la mia domanda e sono andato in Germania. La mia carriera era molto buona in Dr Reddy’s, ma ho smesso e sono andato a fare il PostDoc.

Pharma Now: È certamente una strada diversa; penso che la maggior parte degli studenti faccia il PostDoc immediatamente dopo il PhD. Non si prendono mai una pausa per lavorare nell’industria. Penso che la sua prospettiva fosse diversa e possa essere una rivelazione per molti studenti. Ha fatto il PostDoc per necessità e non perché sia la “strada corretta”. È così?

Dr. Ananthula: Sì, ho intrapreso il PostDoc perché nessuno poteva insegnarmi la tecnologia. Al mondo ci sono solo due scienziati che lavorano sul modeling computazionale oltre la drug discovery, e io avevo uno di loro come mentore. Più tardi è diventato chief scientist in Pfizer. Dopo 10 anni, abbiamo fondato l’International Computational Chemistry Consortium. È diventato il primo presidente e fondatore del consortium. Mi ha nominato come prossimo presidente del consortium dopo la sua partenza fra due anni. 

Nel Consortium ero responsabile della formazione di molti computational chemists delle prime 20 aziende farmaceutiche, che lavoravano su un compito comune. I computational chemists di aziende come AstraZeneca, Pfizer, Bristol Myers Squibb e Amgen erano gestiti da me e messi a lavorare su un compito comune. Grazie a ciò abbiamo ottenuto due pubblicazioni importanti: una sulla solubilità e un’altra sulla process chemistry. Le pubblicazioni erano: L’utilizzo della chimica computazionale per lo sviluppo di processi e farmaci richiede e l’utilizzo della chimica computazionale per lo sviluppo della formulazione. Abbiamo costruito modelli per entrambi, che hanno richiesto 2,5 anni. Quindi, puoi immaginare la mia posizione: Ho dovuto gestire i responsabili delle principali aziende e garantire che lavorassero a un compito comune oltre al loro lavoro principale. Ho dovuto mantenerli motivati e assicurarmi che portassero a termine il progetto comune per 2,5 anni.

Pharma Now: Sono sicuro che sia stato impegnativo, ma probabilmente è stato un grande risultato per lei.

Dr. Ananthula: L’abbiamo portato a termine con successo e abbiamo pubblicato il nostro lavoro. Dopo di ciò, ho creato un altro consorzio. Ho realizzato due consorzi in 6 anni con pubblicazioni complete. Gestire un progetto del genere non significa solo creare un consorzio e svolgere alcune riunioni. Si trattava di mantenerlo allineato per 2,5 anni, farli lavorare sul serio scrivendo, pubblicando e consegnando. Ero soddisfatto del progetto.

Pharma Now: Questo è davvero fonte d’ispirazione, consegnare due consorzi è un’impresa enorme. Ma tutto questo lavoro era nell’ambito dello sviluppo di farmaci – come è passato al software?

Dr. Ananthula: Questa è una domanda molto buona. Le do un rapido contesto. In Dr Reddy’s – o in qualsiasi altra azienda farmaceutica – se devi convertire un solvente da solubile a screening convenzionale, devi prendere 10-15 solventi e mettere il tuo API in essi. Poi osservi visivamente e riporti il risultato, il tutto nel giro di 1 settimana. Durante questo processo consumi l’API, che è costoso. Nelle grandi aziende farmaceutiche come Eli Lilly sintetizzano solo 1-2 grammi di API perché è molto costoso e non si ha il lusso di eseguire tutti i test. Ma se non riesci a identificare buoni solventi, devi testare diversi solventi più volte, il che comporta sia consumo di tempo sia di materiale. 

Quindi, durante lo screening dei solventi, i miei colleghi mi davano la struttura della molecola e io dovevo esaminare tutti i solventi approvati da ICH. Poi, fornivo loro una lista dei primi 10 solventi che potevano usare. Si testavano a vicenda e trovavano quello giusto. Anche dopo che i miei colleghi di Dr. Reddy’s sono passati ad altre aziende, mi chiamavano e facevano la stessa domanda. Lo stesso è successo con i miei colleghi di Eli Lilly, che sono andati in altre aziende e hanno percepito la mancanza di tecnologie come lo screening allo stato solido e lo screening dei polimorfi. 

Quando lavoravo con l’International Computational Consortium, ci siamo chiesti, “Qual è il problema più importante su cui dovete lavorare?”. C’erano molte cose. Ad essere sincero, avevo già lavorato su quasi tutti questi problemi nelle mie aziende precedenti e avevo tutti i modelli pronti. Ma non potevo darne accesso perché erano proprietari.

La maggior parte dei miei amici mi consigliava di diventare consulente. Richiedevano servizi come il volume di screening, lo screening allo stato solido, la solubilità e la previsione della stabilità. Poi mi sono chiesto: “Se faccio questo lavoro per un’azienda, quante altre aziende posso servire contemporaneamente?” Avevo costruito tecnologie di nicchia. Ho appreso queste tecnologie mentre mi spostavo da Dr Reddy’s alla Germania e poi a Eli Lilly. Mi ci sono voluti 11-12 anni per costruire questa conoscenza e tecnologia. 

Durante il periodo COVID, avevo paura e mi chiedevo: “Se mi succedesse qualcosa, cosa accadrebbe alle cose che ho inventato?” Ho pensato di scrivere un libro ma ho ritenuto che ormai poche persone leggano libri. Quindi, alla fine ho deciso di creare un software e rendere questa tecnologia disponibile a tutti. L’ho reso semplice in modo che le persone non abbiano bisogno di me per i calcoli, possano farli da sole con lo stesso livello di accuratezza e precisione. L’ho reso user-friendly con accuratezza, e ho racchiuso tutta la mia conoscenza nel software.

Pharma Now: Straordinario. Tutto ciò che ha imparato l’ha convertito in codice, o dovremmo chiamarlo una nuova disciplina?

Dr. Ananthula: Sì, è una disciplina evoluta chiamata Progettazione assistita di formulazioni (CAFD). Ho avviato questa disciplina incorporando la scienza e ampliandola.

Pharma Now: Da quando ha lanciato questo software, quale accuratezza ha raggiunto? Quanti progetti ha completato?

Dr. Ananthula: Negli ultimi quattro anni abbiamo completato oltre 70 progetti con le prime 10 aziende farmaceutiche dell’India. Abbiamo l’85% di accuratezza. Tutte le Big Pharma come Dr. Reddy’s, Cipla e Glenmark sono nostri clienti, e non sono clienti occasionali, sono clienti ricorrenti. Oggi nella nostra lista clienti abbiamo molte grandi contract research organizations (CROs), come Aragen Life Sciences, con più di 5.000 chimici che lavorano ogni giorno. Molte grandi aziende usano costantemente il nostro software, e lo hanno inserito anche nei loro SOP. Hanno visto che ha successo. Sanno che se PharmaDEM dichiara una formula come stabile, ma in laboratorio si scopre che la formula è in qualche modo errata, non ci metteranno in discussione noi, bensì metteranno in discussione il loro team analitico.

Pharma Now: Questo è dovuto al successo e al tasso di accuratezza del suo software.

Dr. Ananthula: Sì, perché hanno visto che i risultati sono costantemente corretti, e abbiamo fallito solo tre volte. Due volte, il software ha fallito con due grandi aziende dove. Il nostro software mostrava che le formulazioni sarebbero state stabili ma il loro team analitico diceva il contrario. Tuttavia, il loro formulazionista non si è rivolto a noi, ha direttamente messo in discussione il loro team analitico. In realtà, c’era effettivamente un errore da parte loro.

Pharma Now: Da COVID, molte nuove tecnologie come artificial intelligence (AI), machine learning (ML) e deep technology stanno dominando la scoperta di farmaci. Naturalmente, molte di queste tecnologie sono ancora parole d’ordine, e molti casi d’uso devono ancora essere sviluppati. Ma come sta implementando queste nuove tecnologie nel suo software?

Dr. Ananthula: Non volevo implementare solo AI e ML. L'AI è un algoritmo nel quale inserisci i dati e apprende. Nella ML hai già un database e costruisci un modello che è fisso. Il mio modello non lavora sui dati, lavora sui principi primi. Per esempio, F = ma, fintanto che hai massa e accelerazione, puoi prevedere la forza. Non richiede centinaia di file di dati o un enorme database. 

Ci sono due tipi di scienza: scienza fondamentale e scienza applicata. Mi sono concentrato sulla scienza applicata, dove molte equazioni sono stabilite e pubblicate da diversi accademici. Mi sono concentrato sull'utilizzarle per le esigenze dell'industria. 

Ho utilizzato i fondamenti della chimica e della fisica nei modelli di AI e ML, ho integrato scienza e tecnologia e ho realizzato applicazioni concrete. Oggi, lo screening dei solventi viene fatto in laboratorio per 2 mesi perché bisogna testare tutti i 72 solventi e molteplici formulazioni. Invece, se usi il mio software, puoi fare lo screening dei solventi in 1 giorno. In 1 giorno puoi analizzare tutti i 72 solventi e identificare i primi cinque solventi con la più alta probabilità. Poi, il giorno successivo, puoi fare i test sul solvente e sottoporre il solvente e la formulazione all'analisi di stabilità.

Pharma Now: Questo è estremamente vantaggioso in contesti industriali dove l'ottimale utilizzo delle risorse è imprescindibile. Quanto risorse e tempo fa risparmiare il software?

Dr. Ananthula: Molto. Puoi risparmiare circa il 40% delle risorse e il 30-35% del tempo di progetto. L'onere analitico si riduce del 60%. Questo è il futuro. Sono sicuro che un giorno le persone dovranno imboccare questa strada.

Pharma Now: Una riduzione del 60% dell'onere analitico è piuttosto impressionante. Fa una grande differenza nelle Big Pharma dove i tempi sono vincolanti. Qual è l'accettazione del tuo software nell'industria farmaceutica?

Dr. Ananthula: Di nuovo, questa è una domanda molto buona. Nell'industria farmaceutica, le persone accettano soluzioni digitali e progressi. Tuttavia molte persone hanno investito in o usato i prodotti o le metodologie sbagliate. Una persona di Big Pharma mi ha detto, “Dr. Ananthula, abbiamo sempre sostenuto le tecnologie digitali. Abbiamo investito 25 lakhs in una società che prometteva un buon process modeling. Abbiamo speso 6-7 mesi e molti soldi nel progetto, ma il risultato è stato doloroso. Dopo di ciò, abbiamo perso fiducia nelle tecnologie digitali.” Questa è una storia comune a molte aziende.

Pharma Now: Sì, esperienze spiacevoli possono scoraggiarti su questi progetti e sviluppi. Ma questo certamente significa che le persone sono disposte ad accettare il cambiamento; hanno solo avuto brutte esperienze e ora sono diffidenti.

Dr. Ananthula: Non c'è problema nella mentalità delle persone. Direi che il problema sta nell'identificare la combinazione giusta. La costruzione del modello e l'integrazione digitale dipendono dalla persona che li implementa, dagli strumenti utilizzati e dalle aspettative fissate per il cliente. Quindi se qualcuno può fare una corretta implementazione, avrà successo. Nei 19 anni della mia carriera, mi sono occupato di progetti molto complessi, progetti per i quali non esiste letteratura. Per esempio, ho stabilito il modello di solubilità dei peptidi nel 2018. Anche oggi, non esiste un singolo articolo su come costruire un modello di solubilità dei peptidi o prevedere la solubilità dei peptidi in solventi organici. Ho anche realizzato un modello di permeazione dei peptidi nel 2019. Fino ad oggi, non è stato pubblicato alcuno studio sul modeling della permeazione di piccole molecole, specialmente sulla permeazione dei peptidi.

Pharma Now: Eccellente! Ora lavori esclusivamente nel software o lavori ancora nella scoperta di farmaci?

Dr. Ananthula: Ho fatto discovery di farmaci nelle mie precedenti aziende. Se parliamo di correre rischi, la risposta è no. Non ho corso il rischio per necessità finanziarie perché non volevo diventare proprietario di una società multimilionaria. Ho sviluppato questa azienda solo perché il mio ambito era limitato a una sola compagnia e volevo espandere questo ambito a tutte le aziende, specialmente alle aziende farmaceutiche indiane. Voglio portare tutte le tecnologie internazionali che ho imparato negli ultimi 6-7 anni, incluse le tecnologie di produzione non-conforme e le tecnologie di sviluppo farmaceutico, a tutte le aziende farmaceutiche.

Pharma Now: Credo che l'integrazione di tali tecnologie sia una necessità in questo momento. Ho letto recentemente un'intervista a Kiran Mazumdar-Shaw. Ha parlato del grande contributo dell'India alla produzione di vaccini e API. Tuttavia, ha menzionato che forniamo solo il 2% del valore. Non abbiamo molti brevetti commercializzati e i nostri investimenti sono bassi. Cosa ne pensi?

Dr. Ananthula: Sono d'accordo. Permettimi di aggiungere un altro punto: se le persone usano gli stessi processi per 10 anni, come possono aggiungere nuovo valore? Ho letto un articolo del Dr Narayana Murthy, il fondatore di Infosys. È un articolo di 30 anni fa su un quotidiano in telugu. L'articolo affermava “Se oggi riesci a svolgere un compito in 8 ore, domani dovresti essere in grado di farlo in 6 ore. Solo allora avrai tempo per imparare cose nuove.” Ho seguito questo per tutta la mia carriera. Dovrei essere in grado di ridurre il tempo per ogni compito; l'unico modo per ridurlo è attraverso la tecnologia.

Lo stesso vale per l'industria farmaceutica, in termini di tempistiche di progetto e valore del progetto. Per esempio, oggi stai realizzando un progetto da 100 milioni di dollari, ma 10 anni fa facevi lo stesso progetto da 100 milioni di dollari, e hai una pipeline da 100-200 milioni di dollari per i prossimi 5 anni. Questo perché le risorse umane e le pratiche che segui sono le stesse di 10 anni fa. Non hai avuto il coraggio di affrontare progetti di alto valore. Perché non puntate a progetti da 500 milioni di dollari? Solo 3-4 aziende in India possono assumersi progetti complessi e generici. Le restanti aziende si sentono a proprio agio lavorando su progetti a portata di mano. 

Per esempio, le new chemical entities (NCE) sono una cosa di nuova generazione perché nessuno sta pensando alle NCE in questa generazione. Se guardi negli USA o in Europa, anche le startup lavorano sulle NCE. Prima di andare negli USA, ho sempre pensato, “Cosa manca? Perché non riusciamo a sviluppare NCE? Perché non possiamo creare farmaci? Non abbiamo soldi?” Sì, abbiamo soldi, e anche se non li aveste, ci sono centinaia di investitori disposti a finanziare aziende. In Europa e negli USA una piccola startup può generare denaro. Qui, in India, abbiamo Big Pharma! Se volessero raccogliere fondi, potrebbero farlo facilmente. Non è una questione di denaro. È qualcosa di diverso. 

Quando sono andato negli USA, ho cercato la risposta a questa domanda. Anche le piccole startup negli USA fanno ricerca nella scoperta di farmaci e nelle NCE, ma la Big Pharma indiana con 20-30 anni di esperienza non sta portando avanti questi progetti. Ho capito che è il modo di pensare in Europa e negli USA. Lavorano direttamente su progetti NCE, e hanno un unico pensiero in mente: vogliono lavorare solo su progetti NCE. Non esiste una zona di sicurezza. Puntano a raggiungere il grande obiettivo. Dopo di che, raccoglieranno fondi. Possono raccogliere fondi, e non si tratta di denaro, è la loro capacità di raccogliere fondi. Anche l'India ha soldi, e difficilmente abbiamo bisogno di 7,000 crores per produrre un medicinale. Considerando il PIL dell'India, non è che non abbiamo denaro. Quindi non è una questione di denaro, è più una questione di tecnologia, che è un grande divario e quella tecnologia è ciò che voglio portare in India.

Pharma Now: Pur non essendo un esperto del settore, posso dire che in una certa misura siete riuscito a introdurre nuove tecnologie in India. I migliori auguri a lei, Dr. Ananthula, mentre porta in India ulteriori nuove tecnologie. Sono sicuro che con questa passione riuscirà a raggiungere questo traguardo. È stato un piacere parlare con lei. Grazie per essere stato con noi su Pharma Now.