Riformare l'assistenza sanitaria: il Dr. Kalyan Uppaluri su AI, genetica e il futuro preventivo dell'India

Pharma Now: Oggi su Pharma Now diamo il benvenuto al Dr Kalyan Uppaluri. Dottore, ha iniziato come medico praticante. Il nostro pubblico vorrebbe capire di cosa si occupa questa startup e come il suo percorso sia passato dalla medicina clinica alla genomica e all'assistenza sanitaria guidata dall'AI.

Dr. Kalyan: È stato un viaggio affascinante. Vengo dall'India, sono nato e cresciuto a Hyderabad, e ho completato gli studi di medicina al Gandhi Medical College. Dopo la laurea, ho sposato una mia compagna di corso e ci siamo trasferiti insieme negli USA.

Lì ho svolto la mia specializzazione in medicina generale. La vita prende spesso direzioni inaspettate, e mi sono trovato attratto dall'ambito accademico. Sono diventato docente in una scuola di medicina della North Carolina. Fu allora che il mio interesse per la genomica cominciò a evolversi in un'area focalizzata.

All'epoca, la maggior parte dei medici aveva poca esposizione alla genomica. Veniva considerata in gran parte parte della biotecnologia o della biologia molecolare piuttosto che una disciplina clinica. Intorno a quel periodo, il mio mentore, Dr Michael Snyder di Stanford, e il suo laboratorio iniziarono a sviluppare corsi per i medici per comprendere come la genomica potesse essere portata al letto del paziente. L'idea era tradurre questa tecnologia nella pratica clinica quotidiana.

Dopo aver completato l'MD e mentre lavoravo a tempo pieno come docente, ho conseguito un altro master. Fu allora che mi resi conto che è qui che la medicina doveva evolversi.Oggi l'assistenza sanitaria è in gran parte reattiva. Non ci prendiamo cura della nostra salute finché non compare la malattia.

Trattiamo i sintomi più che le cause profonde. I pazienti arrivano con un problema; lo gestiamo, e il ciclo si ripete. Un buon medico dovrebbe concentrarsi sulla prevenzione, non solo sulla gestione dei sintomi. Quella filosofia è ciò che mi ha attratto verso questo campo e infine verso la costruzione di qualcosa in questo ambito.

A quel punto avevo un paio di opzioni: entrare in una grande azienda biotech statunitense o tornare in India per provare a costruire qualcosa qui. Onestamente, ero orientato verso un ruolo aziendale, ma mia moglie sentiva fortemente che avremmo dovuto tornare e tentare qualcosa di significativo in India.

Avevamo una posizione accademica con tenure e stabilità negli USA, ma lei era molto chiara che questo era il momento giusto per agire. Così nel 2019 siamo tornati e abbiamo fondato GenePowerRx. Quando abbiamo iniziato, la maggior parte dei dati di ricerca genomica a livello globale si basava su popolazioni caucasiche, con pochissima rappresentazione dell'India.

Semplicemente non avevamo abbastanza dati di sequenziamento provenienti da pazienti indiani. Questo crea un circolo vizioso: dati limitati portano a intuizioni limitate, che influenzano prevenzione e cura.Ci siamo chiesti: come portare questa conoscenza in India e rompere quel ciclo?Quella domanda è ciò che ha portato alla creazione dell'azienda.

Pharma Now: Ma come sapete che in India mancano i dati genomici?

Dr. Kalyan: Nella ricerca genomica, il sequenziamento a livello di popolazione veniva, a quel tempo, condotto seriamente solo in pochi paesi. Nel Regno Unito, per esempio, il NHS, il sistema sanitario governativo, ha lanciato una grande iniziativa nel 2015 per sequenziare ampie porzioni della sua popolazione.

Oggi hanno dati di quasi 20 lakh di persone, e su quel dataset si stanno costruendo ricerche significative. Molti farmaci futuri verranno sviluppati utilizzando intuizioni derivate da queste informazioni. Volevamo creare qualcosa di simile dal punto di vista indiano perché, sebbene siamo tutti umani a livello genetico, esistono variazioni sottili modellate dall'evoluzione.

Il diabete in una popolazione caucasica non è lo stesso del diabete in una popolazione indiana, e questo è stato dimostrato più volte.Per esempio, se prendi 100 pazienti diabetici da una popolazione caucasica, circa il 40-50% può sviluppare danni renali. In India, su 100 pazienti diabetici, solo circa 10 mostrano complicazioni renali simili. Questo significa che gli standard di trattamento non possono essere identici.

Gli obiettivi terapeutici e gli approcci usati in una popolazione non possono essere semplicemente applicati a un'altra; abbiamo bisogno di una comprensione specifica per la popolazione.L'India ha una quantità enorme di dati clinici grazie all'enorme numero di pazienti. Siamo spesso chiamati la capitale mondiale del diabete o la capitale mondiale dell'ipertensione semplicemente a causa dei numeri. Quel dato clinico esiste negli ospedali pubblici e nelle istituzioni di ricerca.

Tuttavia, la maggior parte rimane a livello clinico. Ci mancano ancora dataset a livello genomico.Per personalizzare davvero il trattamento, dobbiamo identificare queste differenze genetiche e sviluppare algoritmi su misura per le popolazioni indiane.

Pharma Now: Si dice spesso che prevenire è meglio che curare. È affascinante apprendere come i rischi futuri di malattia possano essere identificati precocemente e gestiti usando i dati. Questo sembra incredibilmente potente e utile.

Dr. Kalyan: Ha sollevato un punto molto importante. Molte persone pensano, “Sto vivendo bene adesso, perché vorrei sapere cosa potrebbe succedere dopo?” Quel modo di pensare è una delle sfide più grandi.

Non si tratta di prevedere che qualcuno svilupperà sicuramente una malattia in cinque anni. Quello che diciamo è questo:potreste avere una pistola carica nella forma dei vostri geni, ma non dovete premere il grilletto.

Il grilletto potrebbe essere la vostra dieta. Potrebbe essere la gestione dello stress. Potrebbe essere l'inattività fisica o il tipo di cibo che mangiate. La genetica può indicare un rischio maggiore per una certa condizione, ma sono i fattori di stile di vita a determinare se quel rischio si traduce effettivamente in malattia.Il nostro obiettivo è aiutare le persone a evitare di premere quel grilletto.

Se oggi qualcuno ha 25 anni e comincia a prendersi cura di sé ora, potrebbe ritardare l'insorgenza del diabete da 45 a 60 anni. Questa differenza è enorme.Sviluppare il diabete a 45 anni rispetto a 60 cambia completamente la gestione a lungo termine, le complicanze e la qualità della vita.

Esiste anche l’epigenetica, ovvero come l’esposizione ambientale, le tossine e lo stress cronico influenzino il comportamento dei geni. Lo stress in sé è inevitabile, ma le persone dovrebbero comprendere cosa accade all’interno del loro corpo e quali segnali di allarme osservare. Ciò che davvero portiamo in campo è consapevolezza e un modo predittivo di valutare il rischio.

Un altro ambito in cui abbiamo fatto forti progressi è la farmacogenomica. Questo campo, ben consolidato in Occidente, sottolinea che non tutti i farmaci funzionano allo stesso modo per ogni persona. Dobbiamo comprendere queste differenze biologiche prima di prescrivere un trattamento.

Dopo sei anni, il percorso non è stato facile, ma siamo orgogliosi di aver introdotto nuova tecnologia e soluzioni pratiche in India. Uno dei nostri maggiori successi è stato la riduzione dei costi. L’India è un mercato estremamente sensibile al prezzo. Un test che negli USA potrebbe costare circa ₹60,000 qui può essere eseguito per circa ₹5,000.

Questo è qualcosa di cui siamo particolarmente orgogliosi: rendere i test genomici avanzati accessibili alla gente comune, non solo ai ricchi.

Pharma Now: Questo è davvero impressionante. Questa idea veniva già utilizzata in altri paesi, e voi avete deciso di portarla in India, insieme a sua moglie. Uno degli aspetti più sorprendenti è la differenza di costo.

Dr. Kalyan: Sì, circa il cinque-dieci per cento di quanto costerebbe negli USA.

Un altro punto importante è che i tuoi geni non cambiano. È un test che si fa una sola volta nella vita. Lo esegui una volta e i dati restano con te per sempre.

Per esempio, molte persone spendono circa ₹10,000 ogni mese in farmaci. Invece, potrebbero fare un test da ₹5,000 che fornisce informazioni a vita. Quelle informazioni potrebbero aiutare a ridurre il numero di farmaci necessari, o addirittura evitarne alcuni del tutto.

Abbiamo lanciato questo servizio tramite gli ospedali. Il Dr. Nageshwar Reddy è stato un grande sostenitore e ha formalmente introdotto il programma. Ha persino reso obbligatorio il testing per i pazienti in arrivo in ospedale perché voleva che le prescrizioni fossero precise, avessero meno effetti collaterali e funzionassero realmente.

È così che stiamo portando la scienza avanzata alle masse, tramite scala, volume e reale integrazione clinica. Poiché operiamo su grandi volumi, possiamo ridurre i costi e fornire risultati in modo efficiente. Questo tipo di test è inoltre urgentemente necessario perché la polifarmacia, i pazienti che assumono molteplici medicinali, sta diventando un problema importante in India.

Pharma Now: GenePowerRx è sul mercato dal 2019 e voi vi occupate di qualcosa di profondamente personale, il rischio genetico delle persone. Qual è stato il momento più emotivamente potente o che ha cambiato la vita che avete vissuto grazie alla predizione basata sulla genomica?

Dr. Kalyan: Ci sono molti casi, ma alcuni realmente spiccano. Uno riguardava un uomo di 62 anni che era in terapia per il diabete da anni. Era estremamente disciplinato, seguiva la dieta, assumeva i farmaci esattamente come prescritto, eppure soffriva di problemi addominali e di episodi ripetuti di ipoglicemia.

Abbiamo analizzato i suoi dati e abbiamo scoperto che in realtà non portava marcatori genetici per il diabete. La funzione renale e i parametri dello stile di vita erano nella norma. In termini medici, quello che aveva era più vicino a un’iperglicemia asintomatica: la sua glicemia basale era naturalmente più alta. Per lui, un valore di 130 era normale.

Gli abbiamo detto che non aveva bisogno della terapia farmacologica. Quattro anni dopo, il suo HbA1c è ancora intorno a 7,5; si sente bene e si controlla regolarmente. Smettere di prendere farmaci non necessari ha completamente cambiato la sua qualità di vita. Con il diabete, c’è anche un carico psicologico, la sensazione di essere malati in modo permanente. Quando rimuovi quell’etichetta, le persone spesso riacquistano controllo e fiducia nella propria vita.

Un altro ambito profondamente significativo per noi è la predizione dei tumori ereditari. Circa il 20 per cento di alcuni tumori, specialmente al seno e all’ovaio, è familiare. Molte persone conoscono geni come BRCA1 e BRCA2 a causa della storia familiare.

Abbiamo lavorato con famiglie dove più parenti avevano sofferto di cancro. Sottoponevano a screening continuo e vivevano con ansia costante perché avevano assistito a quel dolore in prima persona.

Quando abbiamo analizzato i loro risultati, abbiamo potuto dire ad alcuni di loro che la mutazione presente nella madre non era presente in loro. Tecnicamente era una mutazione eterozigote, ma il messaggio chiave era semplice: il loro rischio personale non era più alto di quello di chiunque altro.

Rimuovere quella paura costante dalla mente di una persona è incredibilmente potente. Vediamo situazioni del genere ogni giorno. Alcuni pazienti arrivano da noi assumendo tre o quattro farmaci diversi. Dopo aver aggiustato la terapia in base alle informazioni genetiche, spesso possiamo ridurre quel numero, e finalmente iniziano a sentirsi meglio. Questi risultati sono per noi i più gratificanti e ci rassicurano che stiamo muovendoci nella direzione giusta.

Pharma Now: La psicologia conta molto. Se la mentalità di una persona è quella giusta, metà della battaglia è già vinta.

Dr. Kalyan: Completamente. Ci vuole tempo perché le persone assorbano informazioni mediche complesse, cosa significa il loro profilo genetico e cosa mostrano effettivamente le evidenze.

È interessante come strumenti come ChatGPT abbiano aiutato enormemente. In passato facevamo fatica a spiegare questi concetti in modo semplice. Ora, quando i pazienti cercano un gene e chiedono cosa faccia, l’informazione è prontamente disponibile e più facile da capire. Le evidenze ci sono sempre state, ma una volta erano sepolte in un pesante gergo medico.

Con i nuovi strumenti di AI, quel divario si sta colmando. I pazienti leggono il loro referto, esplorano cosa fa il gene e spesso vedono le stesse raccomandazioni che diamo noi. Quella convalida costruisce fiducia.

Abbiamo avuto persone che sono tornate dopo due o tre anni dicendo: “All’epoca non avevo compreso appieno ciò che avete spiegato. Ora sì, e vedo le stesse indicazioni ripetute altrove.” La tecnologia ha reso l’informazione ampiamente accessibile. La nostra vera sfida e la nostra missione è portare quell’informazione nella pratica clinica di tutti i giorni.

Pharma Now: Costruire una startup deep-tech nel settore sanitario in India non è facile, né sul piano scientifico, né finanziario, né emotivo. Quali sono state le difficoltà iniziali più dure, e ci sono stati momenti in cui avete quasi mollato?

Dr. Kalyan: Certo—ce ne sono state molte. Ancora oggi, una o due volte alla settimana, mi sveglio e mi chiedo perché sono tornato.

L'assistenza sanitaria in India è profondamente emotiva. Si possono fare esperimenti con il cibo o lo stile di vita, ma quando si tratta di salute, le persone sono caute, e giustamente. L'assistenza sanitaria viene erogata tramite i medici e sistemi consolidati, e lo sapevamo sempre.

Non volevamo mai creare qualcosa di superficiale, un referto genetico rivolto al consumatore privo di valore clinico. Se qualcuno pagava per questo test, doveva cambiare qualcosa nella sua cura. Doveva essere clinicamente utile.

Questo significava integrarsi direttamente nei sistemi ospedalieri, e si è rivelato sia il nostro più grande punto di forza sia la nostra più grande sfida. Convincere i medici ad adottare qualcosa di nuovo non è facile. Il cambiamento richiede tempo. Abbiamo passato anni a condurre programmi di sensibilizzazione, spiegando cosa stava accadendo negli USA e in Europa, e perché questo sarebbe presto diventato importante in India.

Alla fine, la nostra svolta è arrivata tramite un ospedale. Quello ci ha insegnato qualcosa di cruciale: il nostro modello doveva funzionare all'interno del sistema sanitario. Dal primo ospedale siamo passati al secondo, poi al terzo, poi al quarto. Oggi lavoriamo con circa 45 ospedali in tutta l'India e supportiamo circa 28 laboratori diagnostici nel backend, inclusa la refertazione per diverse grandi istituzioni.

La scienza doveva essere convalidata prima che il mercato si fidasse di noi. Per farlo, avevamo bisogno di dati genomici indiani. Ci siamo associati a società globali come Genentech e abbiamo progettato programmi di ricerca per raccoglierli. Abbiamo raccolto dati da circa 7.000 persone per costruire il nostro database e convalidare i nostri modelli.

Un altro ostacolo importante è stato interno: mettere insieme il team medico e quello IT. I medici sono formati per identificare i problemi. Gli sviluppatori hanno bisogno di istruzioni precise su cosa costruire. All'inizio, quella mancanza di corrispondenza ha causato innumerevoli andirivieni. Col tempo, ci siamo imparati il linguaggio a vicenda, e i modelli computazionali hanno iniziato a prendere forma.

Poi è arrivato un altro punto di svolta: il calcolo basato su GPU. È sembrato un moltiplicatore di forze per noi. Gestiamo quasi 70 terabyte di dati. I server tradizionali non riuscivano a farcela, e le bollette cloud esplodevano. Eseguire un singolo esperimento poteva costare migliaia di dollari, il che rendeva quasi impossibile il metodo di prova ed errore.

Ci siamo candidati al programma Inception di NVIDIA e abbiamo ricevuto una sovvenzione di $25,000. Questo ci ha dato accesso a server dove finalmente potevamo eseguire analisi su larga scala e iterare liberamente.

Quel momento ha cambiato tutto. Una volta convalidati i modelli, abbiamo potuto pubblicare i risultati. Quelle pubblicazioni hanno aperto porte perché i medici avevano bisogno di prove. Dovevano vedere che questo approccio era scientificamente valido prima di adottarlo.

Pharma Now: Questo è davvero un processo lungo. Come avete mantenuto la motivazione durante tutto questo?

Dr. Kalyan: Mia moglie ha avuto un ruolo enorme. Ha deciso che avrebbe portato avanti il progetto a qualsiasi costo. Ha insistito sul fatto che dovevamo farcela, e tornare indietro non era un'opzione. Avevamo già fatto il salto di fede, quindi ci siamo impegnati a portarlo a termine. Ci sono state molte iterazioni, e a volte è sembrato davvero che una forza invisibile ci guidasse: nei momenti giusti apparivano le soluzioni giuste.

Allo stesso tempo, il mercato indiano stava evolvendo. I laboratori diagnostici cominciavano a cercare nuovi verticali, qualcosa di innovativo. Per caso eravamo lì con una soluzione completa end-to-end, che ha reso l'integrazione più facile. È così che le cose si sono lentamente sviluppate fino a ciò che siamo oggi.

Non direi che stiamo ancora performando a un livello straordinario. La consapevolezza è ancora bassa, solo circa due-tre per cento dei medici al momento adotta questa scienza. Il vero punto di inflessione arriverà quando circa il 20 per cento dei medici inizierà a usare routinariamente la genomica. È allora che il cambiamento accelererà in India.

Pharma Now:  Ma sembra che ci sia molto da fare per generare questi referti. Il processo è invasivo o complicato? Come funziona realmente?

Dr. Kalyan: È abbastanza semplice. Di solito raccogliamo un campione di sangue, una normale analisi del sangue. Solo circa due millilitri di sangue. Se qualcuno non si trova in una zona metropolitana, possiamo anche usare un tampone buccale. Basti prendere il tampone, spedircelo, e noi isoliamo il DNA da quello.

Da lì eseguiamo l'analisi e generiamo il referto. Il tempo di risposta è di circa 2 settimane, compresa la consulenza genetica. Se è coinvolto il medico del paziente, inviamo il referto direttamente con le raccomandazioni su cosa bisogna fare.

La maggior parte dei medici semplicemente condivide la prescrizione e il campione con noi. Verifichiamo se i farmaci attuali sono appropriati, se le dosi possono essere aggiustate, o se qualcosa dovrebbe essere cambiato. Forniamo raccomandazioni alternative, e il medico prende la decisione finale e aggiorna la prescrizione.

Ora abbiamo dati da circa 12.000 casi. Continuiamo a convalidare tutto nel backend e facciamo follow-up dopo tre o sei mesi per vedere se i pazienti sono migliorati, sono rimasti stabili o sono peggiorati dopo le modifiche. Finora abbiamo registrato un tasso di successo del 97 per cento, il che significa che i pazienti sono migliorati o non sono peggiorati.

Circa il 3% è andato perso al follow-up, quindi non possiamo trarre conclusioni da quei casi. Ma per la stragrande maggioranza, gli esiti sono stati positivi: meno effetti collaterali e un migliore controllo delle loro condizioni.

Pharma Now: Straordinario. Ma Dr. Kalyan, crede che l'India sia veramente pronta, clinicamente, culturalmente e tecnicamente, per una sanità preventiva su larga scala basata sulla genomica?

Dr. Kalyan: Non ancora. Ma se guardi la demografia dell'India, siamo in un punto molto critico.

Spesso diciamo di essere la popolazione più giovane del mondo, ma da un'altra prospettiva, nei prossimi 20 anni molti di questi giovani svilupperanno malattie croniche. Se non agiamo ora, specialmente a livello di politiche, potremmo diventare una delle popolazioni con il maggior carico di malattia a livello globale entro due decenni.

La nostra età media è intorno ai 20-25 anni. Se non interveniamo con politiche alimentari, controllo della pressione sanguigna, monitoraggio dei lipidi e prevenzione delle malattie cardiache, questi problemi ci influenzeranno gravemente come nazione.

In Vision 2047, il governo ha inoltre sottolineato la salute della popolazione come priorità. Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo bisogno di una comprensione a livello genomico dei modelli di malattia, di dove sorgono, perché si verificano e di quanto precocemente dobbiamo intervenire. La salute delle donne e la prevenzione del cancro, in particolare, richiedono questo livello di precisione.

Pharma Now: Qual è il cambiamento di mentalità che sia i medici sia i pazienti devono adottare nei prossimi cinque anni?

Dr. Kalyan: Dal punto di vista del medico, che ci piaccia o no, questo diventerà medicina mainstream. La cura preventiva assumerà la precedenza man mano che le persone saranno più informate. Se i medici non si adattano alla medicina guidata da AI e big data, la loro pratica verrà infine lasciata indietro.

Dal punto di vista personale, le persone devono comprendere meglio il proprio corpo. Non si può dare la salute per scontata. È necessario sapere come l'ambiente influisce su di te, come le scelte alimentari incidono e come la tua genetica si inserisce nel quadro più ampio.

L'obiettivo dovrebbe essere una vita sana, non solo lunga. Questo significa godersi la vita, rimanere produttivi e mantenere una buona qualità della vita. Si tratta di qualità piuttosto che quantità. Se vuoi restare in salute, dovresti cominciare a 25 anni.

Pharma Now: Una parola per descrivere il futuro dell'assistenza sanitaria.

Dr. Kalyan: Rassicurante. Il futuro dell'assistenza sanitaria è rassicurante perché i trattamenti non saranno più ampi o indiscriminati. Saranno personalizzati. La medicina passerà da approcci generali a terapie mirate, in cui si tratta un difetto specifico anziché semplicemente controllarlo.

Pharma Now: Il più grande mito sulla genomica?

Dr. Kalyan: Il più grande mito è che questa scienza sia nuova o immatura.

Come scienziato e come medico, non credo nella divisione tra scienza “avanzata” e “di base”. Comprendiamo ancora solo una piccola frazione di come funziona il corpo umano. La scienza è in continua evoluzione; il suo scopo è utilizzare ciò che sappiamo oggi per aiutare le persone a stare meglio domani.

Pharma Now: Se non fossi stato medico o fondatore, cosa saresti stato?

Dr. Kalyan: Probabilmente sarei stato un contadino.

I miei nonni erano contadini, e viene dalla famiglia. Se non ci fosse stata l'urbanizzazione o l'accesso all'istruzione, forse sarei rimasto nel villaggio. Forse sarei stato anche più felice, non lo so. Se torni indietro di tre o quattro generazioni, la maggior parte di noi probabilmente proviene da villaggi. La vita potrebbe essere stata più semplice.

Pharma Now: Grazie per aver portato questa startup in India. Le persone sono grate per ciò che state costruendo, e apprezziamo davvero che abbiate condiviso una storia così affascinante sulla nostra piattaforma.



Dr. Kalyan: Grazie mille per l'opportunità. Sono felice che abbiamo potuto avere questa discussione, specialmente con un team giovane. Ogni storia porta qualcosa di nuovo, e spero che continueremo a collaborare.