Affari Regolatori Decodificati: Approfondimenti con Varma Bhupathiraju di Biocon

Pharma Now: Signor Varma, un caloroso benvenuto a Pharma Now! Iniziamo cercando di capire meglio il suo ruolo. Il titolo AVP, Regulatory Affairs suona certamente impressionante ed esteso, ma per chi è al di fuori del settore o vi è nuovo, potrebbe aiutarci a decodificare questo ruolo?

Mr Varma: Sì. Come ha presentato, attualmente lavoro come Assistant Vice President, Regulatory Affairs, presso Biocon Biologics. Sono passato a Biocon Biologics questo marzo. Prima di questo, ho lavorato in aziende come Biological E Limited a Hyderabad. Prima ancora ero al Serum Institute of India, Pune, dove ho lavorato per quasi cinque anni e mezzo. In precedenza ho lavorato in aziende come Aurobindo Pharma e Gland Pharma. Ho ormai quasi 22 anni di esperienza.

Ho iniziato la mia carriera in un'azienda di produzione di principi attivi, dove ho lavorato per un anno. Poi sono passato a Gland Pharma Limited, un'azienda farmaceutica rinomata nel campo dei parenterali. È stata la prima struttura PFS approvata dalla USFDA in India, un'azienda molto rinomata. Ho lavorato lì in Quality Assurance per circa tre anni e mezzo. Successivamente sono passato ad Aurobindo Pharma, di nuovo un'azienda rinomata nelle forme farmaceutiche solide orali. Sono stato lì per tre anni, nella conformità regolatoria di stabilimento, che chiamiamo plant regulatory, dove mantenevamo tutte le normative e supportavamo il dipartimento di Regulatory Affairs vero e proprio.

Dopo il mio periodo ad Aurobindo, sono entrato al Serum Institute of India, un'azienda di produzione di vaccini con sede a Pune ben nota in tutto il mondo. È lì che sono passato in Regulatory Affairs. Il motivo principale del mio passaggio dalla Quality Assurance a Regulatory Affairs è che Regulatory Affairs è una funzione chiave in qualsiasi processo di approvazione di un prodotto. Sono, sostanzialmente, il volto dell'azienda nei confronti dei regolatori. È così che ho iniziato la mia carriera in Regulatory Affairs al Serum Institute. Lì ero responsabile della registrazione dei nostri vaccini in oltre 140 paesi nel mondo, coprendo quasi tutte le regioni eccetto gli Stati Uniti e l'Europa. In India, in quel periodo, nessuna azienda mirava al mercato statunitense per ragioni come requisiti di trial e aspettative della FDA. Ci sono diverse ragioni per cui nessun produttore indiano di vaccini stava puntando al mercato USA allora. Tuttavia, dopo il COVID, la gente ha iniziato a esplorare anche le opportunità negli USA.

Ho lavorato presso Serum per circa cinque anni e mezzo. Successivamente sono passato a Biological E, dove sono stato fortemente coinvolto nella fase di sviluppo dei vaccini. In Serum ero Deputy Manager. In Biological E sono entrato come AGM e sono arrivato a Senior Manager. Sono cresciuto progressivamente attraverso quasi cinque ruoli. Ho avuto la fortuna di essere coinvolto in ogni attività di sviluppo, a partire da POC—Proof of Concept—fino alle fasi precliniche e a tutte le relative approvazioni normative. Ho fatto parte di quasi tutti i principali progetti di sviluppo vaccinale, dello sviluppo preclinico, dello sviluppo clinico attraverso le diverse fasi di sperimentazione e dei percorsi di autorizzazione.

Nel campo farmaceutico, l'approvazione è solo una parte. È anche necessario mantenere il ciclo di vita del prodotto. Ci sono molti cambiamenti nei processi e nelle specifiche che devono essere gestiti. Sono stato coinvolto in tutte queste attività e ho diretto il dipartimento di Regulatory Affairs lì.

Recentemente sono passato a Biocon Biologics. Dato che la mia esperienza precedente era in compresse, capsule e vaccini, ho ritenuto che i biosimilari fossero il passo logico successivo nella mia carriera. Per questo ho scelto Biocon Biologics. Biocon Biologics è una delle più grandi aziende di biosimilari riconosciute a livello globale. Ha anche acquisito di recente un importante portafoglio di biosimilari e ci siamo espansi. Abbiamo fornito prodotti biosimilari e, successivamente, anche insuline. Come sapete, l'insulina è una parte importante del portafoglio di trattamento del diabete. Abbiamo fornito biosimilari e insuline a livello globale, inclusi USA ed Europa.

È una grande soddisfazione perché, negli anticorpi monoclonali e nei biosimilari, abbiamo sviluppato farmaci oncologici per condizioni come il cancro al seno, l'osteoporosi e il cancro al collo. Sono fortunato a far parte di Biocon Biologics e prevedo di continuare qui per un po' di tempo. Non è stato un percorso facile. Inizialmente avevo programmato di entrare nel campo del software. In effetti, ho completato i miei corsi Java nel lontano 2000. A quel tempo Java era molto richiesto, soprattutto negli USA. Ma a causa della recessione e del rallentamento globale nel settore software, mi sono spostato nel pharma, dato che provengo da un background farmaceutico.

Dopo di che ho iniziato a sviluppare interesse per il settore farmaceutico. C'è una causa dietro a questo: essenzialmente si aiuta a salvare milioni di vite in tutto il mondo. Per questo ho scelto di continuare in pharma, e sono in questo campo da oltre 20 anni.

Pharma Now:  Fantastico. Deve essere stato un grande percorso. Quindi, una domanda veloce: si è spostato tra vari marchi e ha gestito molti tipi diversi di prodotti, vaccini, farmaci e biosimilari. Come responsabile di una divisione di regulatory affairs, quali differenze ha osservato tra questi prodotti nelle aziende in cui ha lavorato?

Mr Varma: Direi che le differenze principali in Regulatory Affairs riguardano meno le aziende e più i tipi di prodotti: forme solide orali, vaccini e biosimilari, ciascuno con le proprie sfide uniche e percorsi regolatori.

Ad esempio, nei prodotti farmaceutici come compresse e capsule, le forme farmaceutiche solide orali, le normative sono in qualche modo più rilassate. Questi prodotti di solito non richiedono trial clinici su larga scala. Quello che i produttori di generici tipicamente fanno è prendere come riferimento un prodotto innovatore, replicare la formulazione e dimostrare la bioequivalenza. Questo viene fatto su un numero relativamente ridotto di soggetti e si concentra principalmente su parametri come la dissoluzione, l'uniformità del contenuto e altri attributi di qualità. Poiché si tratta di generici, non c'è bisogno di test clinici estesi. Il tempo per l'approvazione regolatoria, negli USA, è molto più breve, specialmente sotto ANDA (Abbreviated New Drug Application) — chiamiamo i generici ANDA. Questa è una delle ragioni per cui molti produttori indiani si concentrano su prodotti solidi e liquidi orali.

D’altra parte, per i vaccini il quadro normativo è completamente diverso. Ogni vaccino è trattato come un nuovo farmaco, anche se vaccini simili sono già sul mercato. Ciò significa che il produttore deve attraversare l’intero ciclo di sviluppo: a partire dalla prova di concetto, poi studi preclinici inclusi studi di tossicità a singola dose e a dosi ripetute, seguiti da studi clinici nelle fasi I, II e III. Gli studi preclinici iniziano con piccoli animali come ratti, topi e conigli. Solo una volta dimostrata la sicurezza in questa fase possono iniziare le sperimentazioni sull’uomo. La Fase I si concentra sulla sicurezza, di solito in 10–20 volontari sani. La Fase II è tipicamente uno studio per la ricerca della dose, ma in alcuni casi, come per un vaccino già approvato, questa può essere saltata o unita alla Fase III, spesso chiamata studio ibrido Fase II/III.

A differenza dei farmaci usati in modo reattivo, i vaccini sono profilattici, con l’obiettivo di prevenire la malattia. Progettare studi sui vaccini è particolarmente impegnativo perché mirano a popolazioni e risposte immunitarie specifiche, e i tipi di vaccini — virali, batterici e a subunità — aggiungono ulteriore complessità.

In India, il processo normativo è multilivello. Prima è necessaria una licenza di sviluppo, seguita dalla generazione dei dati per la presentazione. Successivamente, la CDSCO (Central Drugs Standard Control Organization) richiede il testing del prodotto presso il Central Drugs Laboratory. Solo dopo il superamento di questa valutazione il prodotto può essere approvato per l’uso clinico. Prima della COVID questo processo poteva richiedere 8–12 anni, ma durante la pandemia percorsi accelerati e approvazioni basate su dati interim hanno contribuito ad accelerarlo. L’industria spera che questi modelli fast-track continuino anche dopo la pandemia.

Passando ai biosimilari, sui quali sto attualmente lavorando in Biocon Biologics, questi sono in qualche modo simili ai generici nel principio ma molto più complessi nell’esecuzione. Come per i prodotti ANDA, i biosimilari vengono valutati rispetto a un prodotto innovatore, ma qui rimane l’obbligo di studi di Fase I e Fase III. La sfida principale consiste nel far corrispondere il biologico di riferimento non solo clinicamente, ma anche a livello di CMC (Chemistry, Manufacturing, and Controls).

Sviluppare biosimilari comporta una caratterizzazione significativa, studi di comparabilità e costi elevati, spesso nell’ordine di milioni di dollari. Questo livello di investimento e profondità tecnica fa sì che solo pochi produttori possano partecipare. Questa è una delle ragioni per cui ho deciso di entrare in questo campo, perché lo vedevo come la prossima grande sfida e opportunità nella mia carriera.

Il mio messaggio ai giovani professionisti dell’industria farmaceutica è semplice: scegliete il vostro percorso con uno scopo. Questa industria vi dà la possibilità di salvare milioni di vite; prendetevi questa responsabilità sul serio. Mantenete etica, qualità e sicurezza del paziente in tutto ciò che fate. Quando seguite i principi di Quality by Design (QbD) e costruite la qualità nel vostro processo fin dall’inizio, tutto il resto — efficacia, sicurezza e conformità — si metterà al suo posto.

Pharma Now: È meraviglioso! Solo un rapido seguito: avete spiegato l’intero processo di sviluppo in dettaglio, sia per i vaccini sia per i biosimilari, ma qual è esattamente il ruolo degli Affari Regolatori in tutto questo? Cosa fa concretamente un professionista regolatorio come lei?

Sig. Varma: Sì, come dicevo, Regulatory Affairs è una funzione che funge da volto dell’azienda nei confronti dei regolatori. Per qualsiasi prodotto che si voglia sviluppare o per ottenere approvazioni è necessario un professionista di Regulatory Affairs. Entrano in gioco perché sono il volto dell’azienda presso i regolatori.

Analogamente, sul versante delle ispezioni dipende dall’azienda. In alcune aziende le persone di QA si occupano delle ispezioni, e in altre aziende la Regulatory può guidare l’ispezione, con il supporto di tutti i team cross-funzionali. Dipende da azienda ad azienda, ma siamo sicuramente coinvolti perché le ispezioni sono organizzate da noi. Chiunque affronti l’ispezione, che sia QA, Regulatory o il corrispondente team cross-funzionale, la affronterà insieme.

Una volta che l’ispezione ha esito positivo, viene emesso un rapporto. L’azienda deve rispondere alle osservazioni, se ce ne sono. I regolatori devono essere soddisfatti della risposta. Solo allora l’ispezione verrà chiusa. Quindi, in sostanza, questo è un processo lungo.

Pharma Now: Oggigiorno, soprattutto dopo la COVID, i regolatori sono diventati molto vigili sotto vari aspetti. Come sta evolvendo l’attuale quadro normativo? Stanno adottando nuove tecniche? Si stanno allineando maggiormente con le politiche globali? Come si comportano i regolatori oggi?

Sig. Varma: Le dirò, se si guarda ai vaccini tradizionali nello scenario precedente, la maggior parte della valutazione della qualità si basava pesantemente su saggi su animali. Era necessario un grande numero di animali. Per esempio, i vaccini per l’immunizzazione infantile come i vaccini pentavalenti o i vaccini combinati difterite-tetano richiedevano significativi test su animali. Tuttavia, nel corso delle ultime due decadi sono emersi vaccini più recenti come i vaccini polisaccaridici, i vaccini coniugati e altri, e i metodi di valutazione per questi non si basano più sui test animali. Questi nuovi metodi sono più sofisticati, affidabili e accurati. Detto ciò, i vecchi metodi restano validi per i vaccini più datati.

Nello scenario attuale sono state introdotte molte tecniche avanzate e il panorama è cambiato considerevolmente. I regolatori oggi non sono più gli stessi di prima; interagiscono attivamente con l’industria per comprendere le sfide. In alcuni casi guidano persino le aziende. Noi seguiamo anche pratiche internazionali, osservando come operano le MNC e allineandoci ai percorsi regolatori globali. Anche i regolatori indiani stanno ora adottando approcci simili. Per esempio, se si guarda alla CDSCO nel 2005 o nel 2010, le normative non erano molto stringenti. Ma si sono evolute in modo significativo.

Soprattutto durante il COVID, hanno valutato diversi candidati vaccinali, il che ha dato loro molta esposizione e conoscenza. Ricevono inoltre frequenti corsi di formazione da parte di importanti enti regolatori internazionali. Quindi sono molto maturati, il che sta aiutando l'industria. Tuttavia, credo che ci sia spazio per una ulteriore semplificazione del processo regolatorio indiano.

Pharma Now: Quindi stiamo viaggiando o meglio, procedendo, verso una maggiore semplificazione, corretto? È davvero fantastico. Sig. Varma, ha già parlato di come il panorama stia evolvendo: ritiene che l'India possa affermarsi ulteriormente come esportatore globale di vaccini, biosimilari e vari altri tipi di farmaci?

Sig. Varma: 100%. Se guardi al COVID, direi che, a parte gli Stati Uniti e l'Europa, il resto del mondo è stato salvato dall'India. Nei giorni iniziali, i produttori statunitensi ed europei che avevano sviluppato le prime versioni dei vaccini COVID-19 fornivano solo ai propri paesi. Invece in India, se si osservano gli altri produttori indiani, come i produttori di vaccini, servono il mondo. Quindi, l'India ha un enorme potenziale e, più di questo, grandi capacità ed esperienza. Ci sono tre grandi produttori in India: che si prenda Serum Institute of India, Biological-E o Bharat Biotech, questi produttori stanno attivamente potenziando le loro capacità produttive e ampliando i loro portafogli di prodotti.

Dal punto di vista produttivo e regolatorio, i produttori indiani non sono in alcun modo inferiori alle multinazionali. L'unica differenza potrebbe risiedere nel modo in cui gli osservatori esterni li percepiscono, ma questo sta cambiando ora. Sì, è tempo di cambiare mentalità.

Pharma Now: È meraviglioso, Sig. Varma. È stato davvero un piacere parlare con lei e ottenere approfondimenti sugli affari regolatori, su come le cose stanno progredendo e su come l'RA stia realmente creando un impatto sull'intero processo, rendendo questo paese ancora più orgoglioso. Grazie mille per il suo tempo e per questa preziosa conversazione.



Sig. Varma: E la ringrazio anche per il suo invito. Grazie.