Process Analytical Technology (PAT) in der Pharmaindustrie: Ermöglichung von Smart Manufacturing 2025

Vor Jahren, im Herzen eines geschäftigen Pharma-Labors, hockte ein Team von Wissenschaftlern um Datenblätter und war ratlos wegen wieder einer Charge, die die Qualitätsstandards nicht erfüllte. Sie hatten jede Standardarbeitsanweisung, jede Vorgabe befolgt, und doch rutschte etwas durch die Ritzen. Das Problem? Sie verließen sich auf nachträgliche Daten – Erkenntnisse, die zu spät kamen.

Dieses Szenario war nicht selten. Damals vertraute die pharmazeutische Produktion stark auf traditionelle Werkzeuge wie Statistical Process Control. Diese Werkzeuge waren zwar nützlich, verfehlten aber oft das Ziel, wenn es um Entscheidungen in Echtzeit ging. Qualitätsprobleme wurden erst nach der Produktion entdeckt, was zu Verzögerungen, Ausschuss und kostspieligen Nacharbeiten führte.

Der Bedarf an einem intelligenteren Ansatz löste einen Wandel aus – einen, der die Branche transformieren sollte. Betreten Sie Qualität durch Design (QbD): eine Philosophie, die darauf beruht, dass Qualität in jeden Schritt des Herstellungsprozesses eingebettet sein sollte und nicht erst am Ende geprüft wird.

Um diesen Wandel zu unterstützen, führte die US-amerikanische FDA 2006 Prozessanalytik (PAT)ein – ein Rahmenwerk, das das Spiel veränderte. Anstatt bis zum Ende der Produktion zu warten, um Qualität zu testen, befähigt PAT Hersteller, Prozesse in Echtzeit zu überwachen und zu steuern. Es bietet eine proaktive Perspektive und nutzt fortschrittliche Werkzeuge und Sensoren, um sicherzustellen, dass jede Tablette, jede Durchstechflasche oder jede Kapsel von Anfang an die höchsten Standards erfüllt.

In diesem Blog werden wir untersuchen, wie PAT funktioniert, welche leistungsstarken Werkzeuge es möglich machen und welche konkreten Vorteile es heutigen Pharmafachleuten bringt.

Die Rolle von PAT: Wie PAT Prozesskonstanz und Qualität sicherstellt

Process Analytical Technology besteht aus mehreren Elementen, die koordiniert zusammenarbeiten, um Prozesskonstanz und Qualität sicherzustellen. Die wichtigsten Anforderungen dieses Prozesses sind:

a) Regelmäßige Verbesserung und Wissensmanagement — PAT umfasst kontinuierliche Datenerhebung und -analyse zur Wissenssteigerung. Die wissenschaftlich fundierten gesammelten Daten rechtfertigen den Nachgenehmigungsprozess.

b) Prozessüberwachung & interne Kontrollen — PAT beinhaltet regelmäßige Überwachung, um den Produktertrag zu steigern und Qualität sowie Konsistenz zu erhalten. Darüber hinaus hilft dieser Schritt auch, Ausschuss und Abfallmaterial zu reduzieren. Konstante Kontrollprüfungen verbessern Untersuchungen und erhöhen die Qualität der active pharmaceutical ingredients.

c) Echtzeitfreigabetest (RTRT) — Es ist eine moderne Methode zur Qualitätskontrolle in der biopharmazeutischen Herstellung. Anstatt Produkte nur am Ende zu prüfen, überprüft RTRT die Qualität mithilfe von während des Herstellungsprozesses erhobenen Daten. Dies verbessert ältere Methoden wie Statistical Process Control, die sich darauf stützen, Endprodukte zu testen, um Probleme zu finden und zu beheben. RTRT trägt zu besseren und schnelleren Qualitätsprüfungen während der gesamten Produktion bei.

d) Integration von IoT mit Process Analytical Technology (PAT) — Die Integration von IoT (Internet of Things) & PAT transformiert die pharmazeutische Produktion. IoT-Geräte sammeln Echtzeitdaten von Anlagen und Prozessen, während PAT diese Daten nutzt, um die Produktqualität zu überwachen und zu steuern. Zusammen ermöglichen sie schnellere Entscheidungen, reduzieren manuelle Fehler und verbessern die Prozesseffizienz. Diese intelligente Kombination unterstützt eine konsistentere und zuverlässigere Arzneimittelproduktion.

Ein weiterer Ansatz, um Konsistenz und Qualität sicherzustellen, ist die Verwendung von Messmethoden. Diese Methoden sind dreierlei: at-line, on-line und in-line, die unten erklärt werden!

• Die At-Line-Methode: Sie umfasst die Entnahme und Analyse einer Probe aus einem Bereich in der Nähe der Produktionseinheit. Der hauptsächliche Vorteil dieser Methode ist, dass Zeitverzögerungen entfallen.
• Die Online-Methode: Sie wird genutzt, um die Produktionsprobe zu messen, ihre Eignung zu beurteilen und unerwünschte Proben auszusortieren.
• Die In-Line-Methode: Im Gegensatz zur on-line-Methode beinhaltet die in-line-Technik keine Probenentnahme. Stattdessen ist sie eine Echtzeitüberwachung, die Software zur Erfassung und Messung von Prozessdaten verwendet, welche mit statistischen Gleichungen analysiert werden. Sie ermöglicht eine bessere Steuerung des gesamten Arzneimittelherstellungsprozesses.

PAT-Techniken: Überblick über wichtige PAT-Techniken & Technologien

Pharmaunternehmen müssen die hohen Erwartungen sowohl der Aufsichtsbehörden als auch der Patienten erfüllen, um ihre Herstellungsprozesse und die Qualität ihrer Formulierungen zu zertifizieren. Daher erfordern diese strengen Vorgaben und verschiedenen Einschränkungen geeignete Überwachungs- und Kontrollprozesse.

Glücklicherweise ermöglichen viele verfügbare Werkzeuge Risikomanagement, Qualitätssicherung und wissenschaftliche Ansätze für pharmazeutische Herstellungsprozesse. In Bezug auf PAT lassen sich diese Werkzeuge grob kategorisieren als:

1) Werkzeuge zur multivariaten Datenerfassung & -analyse

Pharmazeutische Herstellung ist ein multifaktoriell-komplexer Prozess. Genaues Wissen ist unerlässlich, um Verfahren zu entwerfen, die geeignete Betriebsbedingungen liefern, um die beste Formulierung zu erzielen. Darüber hinaus wenden die meisten Pharmaunternehmen mathematische multivariate Methoden wie statistische Versuchspläne, Mustererkennungstools, Response Surface Methodologies usw. an.

Zudem stützen sich statistische Prinzipien wie Orthogonalität, Referenzverteilung und Randomisierung auf methodologische Studien, wie z. B. Faktoriellversuche, die effiziente Wege bieten, die Beziehung zwischen Prozess- und Produktvariablen zu entdecken und zu untersuchen. Im Verlauf des Produktlebenszyklus werden Experimente durchgeführt, um neue Produkte zu entwickeln.

Prozesse können als Bausteine für Wissen dienen, das sich schließlich erweitert, um ein höheres Maß an Komplexität zu bewältigen. Daten aus diesen kontrollierten Tests helfen beim Aufbau einer Wissensbasis über ein bestimmtes Produkt und dessen Betrieb. Diese Daten können dann zusammen mit Daten aus anderen Entwicklungsprogrammen in eine übergreifende institutionelle Wissensbasis integriert werden.

Es wird möglich sein, diese institutionelle Wissensbasis auszuwerten, um Muster zu finden, die bei den nächsten Entwicklungsprojekten hilfreich sein werden, wenn sie in Abdeckung (Anzahl der Variablen und Szenarien) und Datendichte wächst. Darüber hinaus können diese experimentellen Datenbanken die Erstellung von Prozesssimulationsmodellen erleichtern, die die Entwicklung insgesamt beschleunigen und kontinuierliches Lernen fördern können. 

2) Analytische Chemie-Werkzeuge/Moderne Prozessanalysatoren

Da die zunehmende Bedeutung der Entnahme von Prozessproben während der Produktion zur Entwicklung analytischer Chemiewerkzeuge geführt hat. Moderne Instrumente, die physikalische Eigenschaften und chemische Zusammensetzung bewerten, haben sich aus einfachen Prozessmessungen wie pH, Temperatur und Druck entwickelt. Heutzutage sind Prozessanalysetechnologien verfügbar, die nicht-destruktiv sind und die physikalischen und chemischen Eigenschaften des verarbeiteten Materials messen können.

Traditionell wurden solche Messungen offline in den Laboren durchgeführt. Diese Messungen können jedoch jetzt mittels in-line-, on-line- oder at-line-Methoden vorgenommen werden. Die jüngsten innovativen Echtzeitverfahren bieten einfachere und zuverlässigere Methoden, um Qualitätsprodukte zu erhalten, aber eine mathematische multivariate Analyse ist notwendig, um die erhaltenen Ergebnisse mit der Primäranalyse zu korrelieren. 

Zu den weiteren Werkzeugen, die unter den PAT-Rahmen fallen, gehören Werkzeuge zur Überwachung und Steuerung des Prozessendpunkts sowie Werkzeuge zur kontinuierlichen Verbesserung und zum Wissensmanagement. Diese Werkzeuge überwachen und gewährleisten eine stabile Verbindung zwischen Produktdesign und Herstellung für eine effektive Kontrolle der kritischen Qualitätsattribute. Dies trug auch dazu bei, wissenschaftliche Daten für bestehende und zukünftige Herstellungsansätze zu gewinnen und anzusammeln. Wissenswerkzeuge fördern zudem die Kommunikationsverbindungen zwischen Pharmaunternehmen und Aufsichtsbehörden.

Welche PAT-Werkzeuge werden häufig eingesetzt?

Viele PAT-Werkzeuge aus den oben genannten Kategorien haben sich bereits auf dem Markt bewährt. Lassen Sie uns einige der weiteren erfolgreichen Werkzeuge kurz vorstellen: 



1) Infrarotspektroskopie

Aus den drei Bereichen des Infrarotspektrums werden im PAT-Rahmen die Nahinfrarot-Schwingungen (14000-4000 cm-1) verwendet. Diese Strahlungstransmissions- und Reflexionseigenschaften werden für quantitative und qualitative Analysen genutzt. Sie werden häufig als Echtzeit-Bildgebungswerkzeuge für Qualitätskontrolle und -sicherung in Arzneimittelproduktionsstätten eingesetzt. 

Die Echtzeit-Qualitätsüberwachung wird ermöglicht, weil das NIRS an eine Faseroptiksonde angeschlossen ist, was eine nicht-destruktive Messung der Produktqualität während des Prozesses durch die Transmission und Reflexion der Probe gegenüber dem NIRS erlaubt. Zur Extraktion der Qualitätsbewertung wird üblicherweise eine multivariate statistische Analyse angewandt. Aufgrund der spektralen Komplexität können jedoch überlappende Banden die Interpretation der Ergebnisse erschweren. Daher wird die Infrarotspektroskopie oft als relatives Werkzeug betrachtet, das eine Referenzmethode erfordert, wenn Korrekturen notwendig sind. 

2) Raman-Spektroskopie

Bei der Raman-Spektroskopie, einer Form der Schwingungstechnologie, kommt ein optischer Laser mit einem breiten Spektralbereich von Ultraviolett bis Nahinfrarot sowie ein CCD (charged couple device) zum Einsatz. Ihre umfangreiche Nutzung im Pharmabereich erklärt sich durch die schnelle Analyse der chemischen Zusammensetzung und Struktur einer festen, flüssigen, gasförmigen, gelartigen oder pulverförmigen Probe durch Untersuchung der spezifischen Eigenschaften ihrer Schwingungsübergänge. 

Dieses PAT-Werkzeug wird eingesetzt, um die in einer Probe vorhandenen Moleküle zu identifizieren; die Größe ihrer Intensitäten ermöglicht die Quantifizierung der Arzneistoffkonzentration in dieser Probe. Einer der größten Vorteile der Raman-Spektroskopie ist ihre Fähigkeit, sowohl online als auch in-line zu arbeiten. Außerdem ist die Interpretation der Ergebnisse deutlich einfacher als bei der Infrarot-Technologie und kann leicht durch einfache Modellierung zwischen Peak-Höhen und -Verhältnissen erfolgen. Das PAT-Werkzeug gewährleistet eine genaue und konsistente Überwachung des Herstellungsprozesses in Echtzeit, sowohl quantitativ als auch qualitativ.

3) Hyperspektrale Chemische Bildgebung

Die hyperspektrale chemische Bildgebung kombiniert Infrarotspektroskopie mit digitaler Bildgebung, um sowohl spektrale (z. B. Identifizierung der chemischen Zusammensetzung) als auch räumliche (z. B. Erkennen, wo diese Chemikalien sich befinden) Informationen innerhalb eines einzigen Rahmens bereitzustellen. Hyperspektrale Bildgebung (HCI) kann über ein Spektrum von Wellenlängen von 1000 bis 2500 nm genutzt werden. 

Zudem ist es ein nicht-destruktives Analysetool, das chemische und räumliche Bildgebungsinformationen während verschiedener Herstellungsstufen wie Mischen, Granulieren und Tablettieren liefert. HCI wird speziell als on-line-Technik eingesetzt, um das Mischen und die Tabletteninstabilität zu überwachen.

4) Terahertz-Puls-Bildgebung (TPI)

Das Terahertz-Puls-Bildgebungsgerät arbeitet im Spektralbereich von 0,1 -- 4,0 THz (zwischen Infrarot- und Radiowellenfrequenzen). Aufgrund einer weiten spektralen Abdeckung und geringerer Strahlungsenergie gibt es weniger Streuung bei der Wechselwirkung mit dem Arzneimittelmolekül, wodurch Schäden reduziert werden. Das TPI-Werkzeug wird hauptsächlich für die Echtzeitbildgebung und zur Beurteilung der Tablettenoberfläche und -beschichtung verwendet. Es wird speziell eingesetzt, um die Herstellung von retardierten Tabletten zu kontrollieren, bei denen die Dicke der Tablettenbeschichtung die Wirkstofffreisetzung bestimmt.

5) Akustische Resonanzspektrometrie

Die Akustische Resonanzspektrometrie (ARS) ist ein weiteres PAT-Werkzeug, das nicht-invasiv ist und keine Probenvorbereitung erfordert. Im Gegensatz zu spektrophotometrischen Technologien arbeitet ARS jedoch durch Bewertung der während der Arzneimittelherstellung erzeugten Schallwellen. Das ARS-PAT-Werkzeug wird am häufigsten bei chemischen Prozessen eingesetzt, die akustische Strahlung abgeben, wie z. B. Pulverisierung, Mischen usw. 

Zum Beispiel erzeugen während der Granulationsphase Wirkstoffpartikel Schallwellen, die Reibung im Apparat verursachen. Ebenso werden akustische Werkzeuge auch inline während Kristallisationsprozessen eingesetzt und liefern Informationen über die dispergierte Flüssig- und Festphase in der Suspension. Diese Werkzeuge heben außerdem den Feuchtigkeitsgehalt und die Partikeleigenschaften in der Arzneiformulierung hervor. 

6) Hochgeschwindigkeits-Digitalbildgebung

Hochgeschwindigkeits-Digitalbildgebung ist eine schnelle, nicht-invasive Methode, die digitale Ausrüstung wie eine Digitalkamera, optische Beleuchtungswerkzeuge und Algorithmen zum Erfassen von Echtzeitdaten erfordert. PAT-Werkzeuge, die auf Digitalbildgebung basieren, werden üblicherweise angewendet, um Größe und Form von Kristallen während des Kristallisationsprozesses zu entschlüsseln. 

Mehrere Faktoren bestimmen die Qualität des erhaltenen Ergebnisses, wie z. B. das Objektiv der Digitalkamera, Verschlusszeit, Belichtungszeit, Homogenität der Beleuchtung, Temperaturdrift etc. Die Geschwindigkeit, mit der die digitalen Bilder erfasst werden (bestimmt in Bildern pro Sekunde (FPS)), steuert ebenfalls die Qualität der gewonnenen Informationen.

7) Abschwächende Totalreflexion- & Fourier-Transformations-Infrarot-(ATR-FTIR)-Spektroskopie

ATR-FTIR-Spektroskopie arbeitet im mittleren Infrarotbereich. Bei der Wechselwirkung mit den Prüf-Kristallen (niedriger Brechungsindex) tritt an der Grenzfläche zwischen Kristall und Material Totalreflexion auf (hoher Brechungsindex). Dies wird als „Multi-Bounce ATR-FTIR“ bezeichnet, das eine hohe Signalintensität und ein hohes Signal-Rausch-Verhältnis aufweist, was einen Vorteil darstellt. Im Pharmasektor erfolgt die Hauptanwendung in Form der Inline-Überwachung. Attenuated Total Reflectance und Fourier-Transform-Infrarot-Spektroskopie werden häufig verwendet, um die Lösungsmittelkonzentration und Übersättigung bei der Chargenkühlkristallisation zu regeln.

Spatial Filter Velocimetry, Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM), X-ray fluorescence (XRF) und Microwave Resonance Technology (MRT) sind einige der anderen weniger verbreiteten PAT-Werkzeuge, die nützliche Daten für den Qualitätskontrollprozess liefern. Chromatographische Techniken wie Ion-Exchange Chromatography (IEC) und Size Exclusion Chromatography (SEC) sind nützlich zur Messung von Critical Quality Attributes wie Ladungsheterogenität und Proteinaggregation.



Zukünftige Entwicklungen: Vorteile & Herausforderungen bei der Einführung von PAT in der pharmazeutischen Herstellung

Mit der ständigen Weiterentwicklung im Pharmasektor gewinnt die Fokussierung auf qualitätsorientierte Produktion mehr denn je an Bedeutung, insbesondere seit der weltweiten COVID-19-Pandemie. PAT ist eine der besten Methoden, um die Herausforderungen im Zusammenhang mit der Qualitätskontrolle von Pharmaerzeugnissen zu bewältigen. 

Das sind die Vorteile der Implementierung von PAT: 

• Reduziert die Verarbeitungskosten
• Sorgt für Einheitlichkeit des Endprodukts
• Reduziert die Produktumstellungszeit
• Vermeidet Ausschuss und Wiederholungen in der Arzneimittelherstellung

Das sind die Herausforderungen bei der Implementierung von PAT: 

PAT ist kein Objekt, das implementiert werden kann, sondern ein Arbeitsprinzip, das auf individueller und Produktionsebene adaptiert werden muss. Es ist ein Rahmenwerk zur Gestaltung und Entwicklung detaillierter und präziser Prozesse, die qualitätsgesicherte Produkte gewährleisten. Daher ist die schwierigste Hürde die Denkweise und eine jahrzehntelang gewachsene Arbeitskultur, die darauf ausgerichtet ist, Fehler zu beheben, statt Prozesse zu verändern. 

Weitere Hürden, die das Wachstum von PAT behindern, sind: 

• Zeitliche Grundlagen
• Budget-Bedenken
• Personaleinschränkungen
• Spezialisierte analytische Fähigkeiten
• Statistisches Wissen
• Mangelnde Verfügbarkeit von Echtzeittechnologien
• Interne Uneinigkeit über den Wert von PAT
• Spekulationen über die Nützlichkeit der Spektroskopie

Fazit

Process Analytical Technology spielt eine wichtige Rolle in der Bioprozessindustrie mit dem Ziel, hochwertige Produkte zu erzeugen. Sie verwendet Werkzeuge wie Spektroskopie, Bildgebung und Datenanalysetechniken, um den Herstellungsprozess besser zu verstehen und zu steuern. Durch die Untersuchung der chemischen und physikalischen Eigenschaften der Rohmaterialien trägt PAT zur Verbesserung der Produktqualität und der Gesamteffizienz bei. Da die Branche auf einen Quality-by-Design-Ansatz umsteuert, wird PAT zunehmend wichtiger, insbesondere in der Pharmaindustrie.

FAQ

1. Was ist Process Analytical Technology (PAT)?

Process Analytical Technology (PAT) ist ein System, das in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, um den Herstellungsprozess in Echtzeit zu überwachen und zu steuern. Es hilft sicherzustellen, dass Arzneimittel sicher, konsistent und effizient hergestellt werden.

2. Wie verbessert PAT die Pharmaqualität?

PAT verbessert die pharmazeutische Qualität, indem es während der Produktion Echtzeitdaten bereitstellt. Dadurch können Probleme frühzeitig erkannt und behoben werden, die konstante Produktqualität sichergestellt und die Wahrscheinlichkeit von Fehlern oder Verschwendung reduziert werden.