Herausforderungen bei der Wirkstoffforschung: Warum 90% der Medikamente vor der Zulassung scheitern

Der teuerste und umfangreichste Teil der Pharmaindustrie ist die Arzneimittelentwicklung, auch genannt Arzneimittelforschung.Der komplexe Prozess der Entwicklung eines neuen Arzneistoffs umfasst die neuesten Methoden zur Erkennung oder Screening von Wirkstoffverbindungen für die Einführung auf dem Pharmamarkt. In der anschließenden Phase erfolgen vorläufige präklinische Bewertungen und klinische Studien, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Verbindungen für den menschlichen Gebrauch zu gewährleisten. All diese Phasen sowie die Qualitätssicherung im Zuge behördlicher Zulassungen sind entscheidend, um zu prüfen und zu validieren, ob ein Arzneimittel für den Menschen sicher ist. Dieser Prozess ist wesentlich, um bestehende medizinische Bedürfnisse zu erfüllen, die Medizin voranzubringen und den Behandlungserfolg von Patientinnen und Patienten zu verbessern. 

Während der verschiedenen Phasen der Arzneimittelentwicklung treten mehrere Herausforderungen auf, etwa bei der Zielidentifizierung, in präklinischen Studien, bei der behördlichen Zulassung und in weiteren Bereichen. In diesem Artikel untersuchen wir verschiedene Probleme in der Arzneimittelentwicklung und die Implementierung von KI in der Arzneimittelforschung, sowie geben einen Überblick über die Rolle of AI in drug development zur Bewältigung von Hürden und Verzögerungen. 

Die Phasen der Arzneimittelentdeckung:

1) Forschung und Entwicklung - In dieser Anfangsphase erforschen Wissenschaftler Krankheitsmechanismen und identifizieren potenzielle Arzneimittelkandidaten durch Laborforschung.  

2) Zielidentifizierung - Die Identifizierung eines biologischen Moleküls, wie eines Proteins oder Gens, das eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Krankheit spielt, damit das Arzneimittel das Ziel verändern kann.

3) Präklinische Studien-  Eine im Labor an Tiermodellen durchgeführte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik bevor Tests am Menschen beginnen.

4) Untersuchung eines neuen Arzneimittels (IND) - Ein Antrag bei Aufsichtsbehörden wie der FDA, mit dem die Genehmigung zur Einleitung klinischer Studien am Menschen auf Basis der vorhandenen präklinischen Daten beantragt wird.

5) Klinische Studien -  Sie bestehen aus einem vierphasigen Prozess mit menschlichen Teilnehmern, um die Sicherheit, die optimale Dosierung und die Wirksamkeit eines Arzneimittels bei der Behandlung der Krankheit zu bewerten. 

6) Prüfung und Zulassung -  Regulierungsbehörden prüfen die Daten aus den klinischen Studien, die Herstellungsprozesse sowie QA/QC-Berichte, um zu entscheiden, ob das Arzneimittel die Zulassungskriterien erfüllt.

7) Zulassung eines neuen Arzneimittels - Ein formeller Antrag bei den Zulassungsbehörden für die kommerzielle Zulassung, der umfassende Daten zu klinischen Studien, Sicherheit, Wirksamkeit und Herstellungsdetails enthält.

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Was sind die Herausforderungen bei der Arzneimittelentdeckung

Zielidentifizierung

Die Arzneimittelentwicklung beginnt mit der Identifizierung eines Ziels, auf das ein Wirkstoff einwirken soll, damit Wirkstoffverbindungen gefunden werden können, die das Ziel potenziell erreichen. Das Verständnis der Ursache einer Erkrankung hilft, die zugrunde liegenden Signalwege zu erkennen und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln. Daher ist die Auswahl des geeigneten biologischen Moleküls entscheidend. Obwohl dieser Prozess für die Arzneimittelentwicklung entscheidend ist, ist er aufgrund biologischer Systeme und der Frage, wie die gezielte Beeinflussung bestimmter Moleküle die Krankheitswirkung verändert, oft kompliziert. Krankheiten wie Alzheimer, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes sind eine Anzahl von Krankheiten mit multiplen Zielansätzen bei denen erhebliche Herausforderungen bestehen, etwa die exakte Identifizierung von Proteinen bei komplexen Erkrankungen, das Aufspüren von Bindungsstellen wirksamer Zielproteine und der Umgang mit potenziell unerwarteten Nebenwirkungen auf andere Proteine. 

Entwicklung von Biomarkern

Biomarker oder biologische Marker sind messbare Merkmale, die den Zustand eines Organismus anzeigen und für die klinische Bewertung von Gesundheit, Krankheit und therapeutischer Wirksamkeit genutzt werden. Biomarker können Gene, Moleküle, Proteine, Gewebe oder Zelltypen sein, die auf pathologische oder normale Prozesse des Körpers hinweisen. Biomarker in der Arzneimittelentwicklung werden angewendet, um die Reaktion auf das Medikament zu überwachen und dessen Sicherheitsprofil zu bewerten.

Eine der größten Herausforderungen bei der Entdeckung von Biomarkern ist die hohe Zahl falsch positiver Befunde. Dies tritt auf, wenn andere Labore oder unabhängige Proben die anfänglichen wissenschaftlichen Ergebnisse zu einem neuen Biomarker nicht reproduzieren können. Es ist schwierig, Biomarker zu identifizieren und schließlich zielgerichtete Medikamente zu entwickeln, wenn die biologischen Mechanismen der Krankheit unbekannt sind. Korrekte klinische Validierungsmethoden sind in der Biomarker-Entwicklung entscheidend, da eine unsachgemäße Durchführung während der Entwicklung die Patientenergebnisse negativ beeinflussen kann. 

Tiermodelle

Im Prozess der Arzneimittelentwicklung, sind präklinische Studien In-vivo-Analysen von Arzneimittelmolekülen, die Tiermodelle umfassen. Diese nicht-menschlichen Modelle können gelegentlich versagen, die Genauigkeit, Wirksamkeit und den therapeutischen Index des Medikaments vorherzusagen. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Tiere Krankheiten aufgrund biologischer Unterschiede, wie Variationen im Stoffwechsel, nicht umfassend nachbilden können, was zu ungenauer Wirksamkeit führen kann. Präklinische Experimente in Zellen, Geweben und Tiermodellen sind unvollkommene Darstellungen menschlicher Krankheitsbehandlung aufgrund von Unterschieden in Organstruktur, Immunantworten, genetischer Ausstattung und Signalwegen, was die Herausforderungen weiter verstärkt; daher lassen sich positive Ergebnisse in Tiermodellsystemen möglicherweise nicht bei menschlichen Teilnehmern replizieren. 

Diese Einschränkungen haben zu erheblichen Arzneimittelversagen in klinischen Studien geführt. Zum Beispiel verursachten bestimmte Gentherapie-Vektoren, die in Tierstudien als sicher galten, bei Kindern schweres Leberversagen und Hirnschwellungen. Ebenso zeigten HIV-Impfstoffe, Schlaganfallbehandlungen, Wirkstoffe gegen entzündliche Erkrankungen und Alzheimer-Therapien in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse, scheiterten jedoch letztlich in Humanstudien, was die Notwendigkeit zuverlässigerer prädiktiver Modelle in der Arzneimittelentwicklung hervorhebt.

Klinische Studien

Klinische Studien sind die primäre Notwendigkeit für die Entwicklung von Arzneimitteln, da es wichtig ist, zunächst an einer kleinen Zahl menschlicher Freiwilliger Wirksamkeit und Sicherheit zu analysieren und die Pharmakologie des Medikaments und das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu erkennen. Eine begrenzte Patientenzahl, die Rekrutierung von Patienten aus verschiedenen geografischen Regionen und Geschlechtern sowie das Fehlen von Patientenbeteiligung sind wesentliche Herausforderungen in klinischen Studien. Die Rekrutierung von Patienten für seltene Krankheiten und die Aufrechterhaltung der Diversität der Studienteilnehmer, Patientenbindung, Management und Identifizierung von ADRs sind erhebliche Probleme in Studien, da sie den Arzneimittelentwicklungsprozess beenden oder stoppen können. Gen Li, der Präsident und Gründer von Phesi, einem Unternehmen für klinische Datenwissenschaft, das KI zur Analyse klinischer Studiendaten einsetzt, sagte, „Klinische Studien kommen nie in Gang. Und wenn sie gestartet sind, kommen sie nie zu einem Ende.“

Hohe Kosten – Arzneimittelentwicklung ist teuer!

Die Arzneimittelentwicklung ist ein kostspieliger Prozess; finanzielle Mittel spielen in der Anfangsphase eine bedeutende Rolle, von der Medikamentenforschung über Zielidentifikation, Lead-Optimierung, klinisch-präklinische Studien, Herstellung, Marketing bis zur Pharmakovigilanz. Qualität und Wirksamkeit des Medikaments hängen vom Standard der verwendeten Rohmaterialien ab. Hohe Kosten der Wirkstoffforschung resultieren aus hohen Ausfallraten, teuren klinischen Studien, komplexen regulatorischen Prozessen und kostspieligem Patentschutz; außerdem gibt es keine vielversprechende Rendite auf die Investition. Die begrenzte Finanzierung für Orphan Drugs und die hohen F&E-Kosten sind zusätzliche Hürden bei den finanziellen Herausforderungen.

Die Entwicklungskosten für neurodegenerative Erkrankungen, Gentherapien und personalisierte Medizin sind ebenfalls zu hoch. Mögliche Lösungen umfassen öffentlich-private Partnerschaften, fortgeschrittene computergestützte Modellierung, Biomarker-Entwicklung und verbesserte Erstattungsrichtlinien. Diese Ansätze zielen darauf ab, Kosten zu senken, Effizienz und Innovation in der Arzneimittelentwicklung für ungedeckte medizinische Bedürfnisse zu verbessern.

Daten aus „Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009–2018,“ JAMA 

Mangel an Informationen

Da die Arzneimittelentwicklung ein neuartiger Prozess ist, gibt es selten oder nur sehr wenig vorhandene Daten. Die Behandlungsdauer und das Dosierungsschema sind für präklinische Studien nicht festgelegt; daher nähert man sich der minimal verträglichen Dosis, was möglicherweise nicht zu den gewünschten Ergebnissen des Medikaments führt. Außerdem kann die Arzneimittelentwicklung für seltene Krankheiten aufgrund fehlenden Wissens erheblich herausfordernd sein, was die Forschung ebenfalls verzögern kann. Ein Mangel an Informationen ist eine erhebliche Herausforderung in Wirkstoffforschung, und dazu gehören unklare Krankheitswege, begrenzte Patientendaten, unzureichende Tiermodelle und das Fehlen zuverlässiger Biomarker. 

Unklare Krankheitsmechanismen, wie sie bei Alzheimer zu beobachten sind, erschweren die Identifizierung wirksamer Arzneimittelziele. Unzureichende Daten zu vielfältigen Populationen beeinträchtigen Wirkstoffwirksamkeit, insbesondere bei seltenen Krankheiten. Ungenaue Tiermodelle können präklinische Ergebnisse in die Irre führen, insbesondere bei neurologischen Erkrankungen. Zusätzlich erschwert das Fehlen von Biomarkern, etwa beim Frühstadium von Krebs, die Überwachung der Behandlung und die Auswahl geeigneter Patienten. 

Zulassungsprozess und Genehmigung

Der Zulassungsprozess ist das komplexeste, teuerste und zeitaufwändigste Verfahren, da die Einhaltung der Vorgaben der Behörde von entscheidender Bedeutung ist. IND-Anträge werden genau geprüft, und jede auftretende Mangelhaftigkeit kann klinische Studien aussetzen, was zu Verzögerungen oder sogar zur Ablehnung führt. Der langwierige Prozess, der oft mehr als ein Jahrzehnt dauert, erfordert umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitstests. Strenge Anforderungen können Genehmigungen verzögern, hohe Compliance-Kosten verursachen und die Ausgaben für die Arzneimittelentwicklung steigen lassen, die Milliarden übertreffen. Sich entwickelnde Vorschriften, insbesondere im Bereich Gentherapie, machen kontinuierliche Anpassungen notwendig. Darüber hinaus erschwert die Variabilität der Zulassungen in verschiedenen Regionen weltweite Markteinführungen. Diese Herausforderungen verdeutlichen die Notwendigkeit schlankerer regulatorischer Wege, um die Verfügbarkeit von Arzneimitteln zu beschleunigen.

Zunehmende antimikrobielle Resistenz (AMR)

Eine weitere große Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung ist die zunehmende antimikrobielle Resistenz (AMR), durch die vorhandene Antibiotika gegen sich entwickelnde Krankheitserreger wirkungslos werden. Trotz des dringenden Bedarfs an neuen Antibiotika ist die F&E in diesem Bereich aufgrund hoher Ausfallraten, regulatorischer Hürden und begrenzter finanzieller Anreize langsam. Viele Pharmaunternehmen zögern, in die Entdeckung antimikrobieller Wirkstoffe zu investieren, weil die Rentabilität gering ist und die Zulassungsverfahren streng sind. Diese Krise bedroht die globale Gesundheit und macht es wichtig, die Hindernisse für Innovationen bei Antibiotika zu überwinden.

Wachsender Druck zur Anwendung nachhaltiger Praktiken

Mit dem steigenden Bewusstsein für die Umweltauswirkungen suchen die Menschen ernsthaft nach nachhaltigen Lösungen. Die pharmazeutische Herstellung erzeugt erhebliche Abfälle, verbraucht große Ressourcen und trägt zur Umweltverschmutzung bei. Aufsichtsbehörden und Interessengruppen erwarten nun von Arzneimittelentwicklern, dass sie umweltfreundlichere Praktiken übernehmen, wie z. B. die Reduzierung von CO2-Emissionen, die Minimierung von chemischen Abfällen oder eine ethischere Entsorgung chemischer Abfälle und die transparente Beschaffung von Rohstoffen. Allerdings bleibt die Integration von nachhaltigen Praktiken in die Arzneimittelentwicklung ohne Einbußen bei der Effizienz oder steigende Kosten eine erhebliche Hürde für die Branche.

Welche Rolle spielt generative KI in der Wirkstoffforschung?

Künstliche Intelligenz (KI) verändert die Arzneimittelentwicklung, indem sie die Effizienz in verschiedenen Phasen der Wirkstoffforschung. Im Jahr 2024 nutzten Charles River und Lundbeck KI-gestützte Logica®, um die Entwicklung von neurologischen Arzneimitteln zu beschleunigen. Neueste Meldungen besagen, dass Lisata und GATC, ein klinisch fortgeschrittenes Pharmaunternehmen und ein Biotech-Unternehmen, die KI-gesteuerte Multiomics Advanced Technology™ (MAT)-Plattform nutzen, um die Wirkstoffforschung zu beschleunigen und zu optimieren.

KI verbessert die Patientenauswahl, sagt molekulare Effekte voraus und optimiert die Überwachung der Therapietreue in klinischen Studien. KI wertet umfangreiche Datensätze für die Zielauswahl und -validierung mit Deep Learning und graphkonvolutionellen Netzwerken aus, um molekulare Ziele zu priorisieren. KI-gestützte präklinische Studienmodelle wie Deeptox sagen Toxizität und pharmakokinetische Eigenschaften voraus. KI revolutioniert außerdem das Wirkstoff-Screening und die Leitstrukturoptimierung durch virtuelles Screening und beschleunigt so die Identifizierung von Wirkstoffkandidaten. Diese Fortschritte straffen die Forschung, senken die Kosten und beschleunigen die Arzneimittelentwicklung, wodurch KI zu einem entscheidenden Instrument der modernen pharmazeutischen Innovation wird.

Fazit

Die oben genannten Schwierigkeiten sind häufige, aber bedeutende Herausforderungen in der Arzneimittelentwicklung. Der Prozess umfasst außerdem einen Mangel an Krankheitsbewusstsein, fehlende Ressourcen, klinische Aussetzungen, negative Ergebnisse und molekulare Unverträglichkeiten. Der Wirkstoffforschungsprozess ist eine komplexe Reise, die mehrere Phasen der Wirkstoffforschung umfasst, von der Zielidentifizierung in der Wirkstoffforschung zur Zulassung durch die Behörden. 

Trotz Herausforderungen wie hohen Kosten, langen Studien und unsicheren Ergebnissen verändern Fortschritte in der KI in der Arzneimittelentwicklung die Landschaft. Was ist Wirkstoffforschung ohne Misserfolge? Mit künstliche Intelligenz in der Arzneimittelentwicklung, können wir die Forschung beschleunigen, die Genauigkeit verbessern und Kosten senken. Die Rolle von generativer KI in der Arzneimittelentwicklung ist besonders vielversprechend und bietet innovative Lösungen für Moleküldesign und prädiktive Modellierung, wodurch wir schnellere, sicherere und wirksamere Behandlungen näher kommen.