Hochskalierung in der pharmazeutischen Fertigung: Herausforderungen und bewährte Verfahren

Letzte Woche las ich einen Artikel, dass Glenmark Pharma und Cipla planen, ihre Produktionsstätten in den Vereinigten Staaten hochzufahren. Als regelmäßiger Leser von Pharma‑Nachrichten weiß ich natürlich, was das aus wirtschaftlicher Sicht bedeutet. Aber was bedeutet das aus operativer Sicht? Was genau macht ein Unternehmen, wenn es seine Produktion „hochfährt“?

Die Frage hat mich sehr interessiert, und ich bin tiefer eingestiegen, um herauszufinden, was Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung tatsächlich umfasst. Hier ist also eine kurze Zusammenfassung dessen, was ich herausgefunden habe. In diesem Artikel erfahren Sie, wie Pharmaunternehmen ihr Produktionsvolumen hochfahren, welche Herausforderungen dabei auftreten und welche Technologien das Scale‑up vereinfachen! Also, legen wir los!

Phasen des Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung

Scale‑up bezeichnet im Allgemeinen den gesamten Übergang vom Labor zur kommerziellen Produktion. Im Folgenden die wichtigsten Phasen des Scale‑up in der Pharma‑Produktion:

Vom Labormaßstab zum Pilotmaßstab

Im Labormaßstab wird die Anfangsformulierung entwickelt; die Produktion erfolgt daher in sehr kleinem Maßstab, typischerweise im Milligramm‑ bis Kilogrammbereich. Dagegen werden im Pilotmaßstab 10–100 kg der Formulierung hergestellt. Das erste Scale‑up besteht daher darin, den Herstellungsprozess vom Labor in eine Pilotanlage zu überführen. Dabei werden die kritischen Parameter und Produktmerkmale verfeinert.

Vom Pilotmaßstab zum Produktionsmaßstab 

Im Pilotmaßstab werden 10–100 kg der Formulierung pro Tag hergestellt. Dagegen werden im Produktionsmaßstab pro Tag Tausende von kg oder mehr der Formulierung produziert. Diese Scale‑up‑Phase umfasst daher die Integration größerer Anlagen und die entsprechende Anpassung der Prozessparameter. Außerdem werden Bediener im Umgang mit der aufgerüsteten Ausrüstung geschult und Standardarbeitsanweisungen (SOPs) erstellt.

Vom Produktionsmaßstab zur kommerziellen Produktion

Auf der kommerziellen Ebene muss das Unternehmen möglicherweise größere Mengen des Produkts herstellen. Das bedeutet daher entweder, dassvon Chargenfertigung auf kontinuierliche Fertigung umgestellt wird ODER neue Produktionsanlagen entworfen und eingerichtet werden, um die Nachfrage zu decken. Entsprechend werden die Standardarbeitsanweisungen, Prozessparameter und Produktmerkmale angepasst und das beteiligte Personal in den Betriebsverfahren geschult bzw. nachgeschult.

Obwohl das relativ einfach klingt, stehen Unternehmen in der Praxis oft vor vielen Herausforderungen. Hier sind einige der wichtigsten Probleme, die das Scale‑up erschweren.

Herausforderungen beim Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung

Sicherstellung der regulatorischen Konformität

Während der Forschungsphase werden Formulierungen häufig in kleinen Testmengen hergestellt, und es ist einfach, regulatorische Vorgaben und current good manufacturing practices (cGMPs) für kleine Chargengrößen einzuhalten. Während des Scale‑up kann es jedoch zu Verstößen gegen cGMPs und regulatorische Vorgaben kommen, da das Unternehmen sich stärker darauf konzentriert, die Produktion an die Anforderungen anzupassen, statt auf die Einhaltung. Beispielsweise können strenge Vorgaben zu Produktreinheit und ‑qualität verletzt werden, wenn angemessene Qualitätskontrollen nicht implementiert werden. Diese regulatorische Nichtkonformität während desScale‑up in der pharmazeutischen Herstellung kann später Konsequenzen haben.

Unzureichende Finanzierung

Der Aufbau neuer Anlagen umfasst die Beschaffung zahlreicher Ausrüstungen. In Indien kostet der Aufbau einer nach Schedule M konformen Formulierungsproduktionsanlage etwa Rs. 91.8 million. Der Aufbau einer konformen pharmazeutischen Produktionsanlage kostet etwa USD 2 million in den USA. Zusätzlich zu diesen Einrichtungskosten müssen Unternehmen Gebühren zahlen, um ihre Anlagen und Prozesse von den Aufsichtsbehörden genehmigen zu lassen. Diese hohen Kosten sind oft ein massives Hindernis für das Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung. Unternehmen müssen Mittel von externen Investoren oder Banken beschaffen oder Rücklagen aus ihren Gewinnen verwenden, was beides zeitaufwändig ist.

Aufrechterhaltung der Qualität

In der Forschungsphase ist es relativ einfach, die Produktqualität zu halten, weil nur kleine Chargen hergestellt werden. Die Aufrechterhaltung dieser Qualität ist jedoch eine großeHerausforderung des Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung, da die Chargengröße deutlich größer ist. Prozess‑ und Rohstoffverhältnisse, Rohstoffqualität, Temperaturen, Drücke, Luftfeuchtigkeit und zahlreiche andere Reaktionsparameter müssen entsprechend der Chargengröße neu optimiert werden. Auch die Ausrüstung kann Herausforderungen beim Scale‑up verursachen, weil sie die erforderlichen Bedingungen möglicherweise nicht unterstützt oder zwar unterstützt, aber nicht die gewünschte Produktqualität liefert.

Da die globale Pharmaindustrie jedoch USD 1,48 Billionen, wurden bereits mehrere Best Practices für das Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung etabliert.

Best Practices für das Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung

Mit erfahrenen Partnern zusammenarbeiten.

Pharmaunternehmen können Experten oder Berater engagieren, die sie während des Scale‑up‑Prozesses begleiten. Erfolgreiche Scale‑up‑Projekte hängen von verschiedenen Faktoren ab, die sich nicht immer allein aus Lehrbuchwissen ableiten lassen. Daher helfen Experten und Berater, potenzielle Hindernisse im Voraus zu identifizieren und Lösungen zu entwickeln. Zu diesem Zweck können Unternehmen Contract Development and Manufacturing Organisations (CDMOs) beauftragen, die sich auf Scale‑up in der pharmazeutischen Herstellung spezialisiert haben.

Regulatorische Konformität in jedem Schritt bestimmen.

Regulatorische Konformität sollte im Vorfeld durch Analyse des Prozesses zur Identifizierung potenzieller Risiken festgestellt werden. Wenn die Anlage zuerst aufgebaut und erst danach die Konformität geprüft wird, besteht die Gefahr von Fehlern. Diese Fehler können zu Bußgeldern, rechtlichen Problemen, behördlichen Verwarnungen oder sogar Abrissarbeiten führen – all dies verursacht finanzielle Verluste. Daher sollten regulatorische Anforderungen und die Einhaltung in jedem Schritt überprüft werden.

Quelle

Die Anlage für Skalierbarkeit auslegen.

Beim Übergang von der Laborforschung zur Herstellung muss auch das zukünftige Wachstum berücksichtigt werden. Die geplante Einrichtung sollte das Wachstum des Unternehmens für mehrere Jahre, wenn nicht Jahrzehnte, aufnehmen können. Wenn die Anlage nur die Anfangsnachfrage decken kann, kann es notwendig werden, eine zweite Anlage zu bauen. Der Aufbau einer zweiten Anlage wird ebenso zeitaufwendig und teuer sein wie der ersten.

Seien Sie auf Änderungen vorbereitet.

Hochskalierung in der pharmazeutischen Herstellung bringt viele Hürden mit sich, insbesondere regulatorische. Unternehmen müssen Prozessgenehmigungen von Aufsichtsbehörden einholen, die Änderungen verlangen oder Projekte ablehnen können, wenn sie nicht regelkonform sind. Daher sollten Unternehmen bereit sein, getroffene Pläne zu ändern. Diese Änderungen werden wahrscheinlich das Projektbudget und den Zeitplan beeinflussen, aber die Alternative wäre das Nichteinhalten von Vorgaben, was ebenso kostspielig sein wird.

Quelle

Natürlich ist die Hochskalierung mit einem gewissen Risiko verbunden, das von der Batch-Größe abhängt. Es ist jedoch entscheidend, dieses Risiko effizient zu steuern.

Risikomanagement während der Hochskalierung

Hier sind einige Tipps, die Ihnen helfen, das Risiko während der Hochskalierung effektiv zu managen:

1. Verstehen Sie und wenden Sie die richtigen Grundsätze an: Nutzen Sie die Grundsätze von ICH Q9: Qualitäts-Risikomanagement um Risiken während der Hochskalierung zu identifizieren, zu bewerten und zu kontrollieren. Identifizieren Sie kritische Qualitätsattribute und Prozessparameter. Verwenden Sie Quality-by-Design-Prinzipien um einen Raum zu entwerfen, in dem diese Attribute und Parameter variiert werden können, ohne die Qualität zu beeinträchtigen.
2. Testen, bevor Sie es versuchen: Führen Sie Pilotmaßstabs-Risikoabschätzungen durch, um die Skalierbarkeit des Prozesses zu testen, bevor Sie Vollprozessschritte implementieren. Dadurch können Sie die Leistung der Ausrüstung validieren, bevor der Vollbetrieb beginnt. Außerdem hilft dies, Risiken zu mindern, die durch mögliche Prozessfehler entstehen können.
3. Nutzen Sie Technologie: Es versteht sich von selbst, dass Technologie zur Vereinfachung der Hochskalierung eingesetzt werden kann. Beispielsweise kann Process Analytical Technology ein Echtzeit-Monitoring ermöglichen, das Ihnen hilft, Abweichungen frühzeitig zu erkennen und zu beheben, ohne den Betrieb zu gefährden. Viele neue und aufkommende Technologien können den Hochskalierungsprozess erleichtern. (Keine Sorge, wir haben später im Artikel eine vollständige Liste bereitgestellt!)
4. Planen. Planen. Planen: Hochskalierung ist nicht so einfach wie eines Morgens aufzustehen und neue Schuhe zu kaufen. Sie erfordert umfangreiche Planung in allen Phasen der Operation. Alle Möglichkeiten müssen umfassend durchdacht werden. Der beste Weg, Risiken zu mindern oder zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass Sie für jedes mögliche schlechte Szenario geplant haben.
5. Verwenden Sie einen Zwilling: Digitale Zwillinge sind eine hervorragende bislang wenig genutzte Chance, die Ihnen helfen kann, die Risiken der Einrichtung zu identifizieren. Möchten Sie wissen wie? Wir haben einen ausführlichen Artikel über den Einsatz digitaler Zwillinge für die Pharmaindustrie!

Neue Technologien, die die Hochskalierung erleichtern

Maschinelles Lernen (ML)

ML ist eine der wichtigsten Technologien, die voraussichtlich die Hochskalierung in der pharmazeutischen Herstellung

gestalten wird. ML-Modelle können mit historischen Daten aus Fabrikeinrichtungen trainiert werden, intern und von Wettbewerbern. Anschließend kann das Modell zur Gestaltung von Fabriken und zur Vorhersage der damit verbundenen Kosten verwendet werden.

Generative künstliche Intelligenz (KI)Generative KI, wie ChatGPT, kann komplexe regulatorische Anforderungen entschlüsseln. Regulatorische Leitlinien, Dokumente, Warnungen, Benachrichtigungen und andere Unterlagen können in das KI-Modell eingegeben werden, das dann Anweisungen für den Aufbau von Einrichtungen liefern kann. Das Modell kann detaillierte Informationen zu Ausrüstungen, Rohstoffanforderungen, Einrichtungsspezifikationen usw. bereitstellen. Dies erhöht die Chancen auf

erfolgreiche Hochskalierungsprojekte.

Deep-Learning-AlgorithmenDeep-Learning-Algorithmen können verwendet werden, um die Fabrik zu simulieren und Risiken im Zusammenhang mit dem Betrieb zu identifizieren. Zum Beispiel können Sicherheitsausfälle und Gefahren simuliert und entsprechende Sicherheitsmaßnahmen implementiert werden. Dies vor der Einrichtung zu tun, ermöglicht es dem Unternehmen, betriebliche Risiken zu mindern, was zu

erfolgreichen Hochskalierungsprojekten

führen wird. FazitDie Hochskalierung in der pharmazeutischen Herstellung

erfordert viel Planung und finanzielle Investitionen. Unternehmen sehen sich oft mehreren Herausforderungen gegenüber, wie regulatorischer Nichtkonformität, unzureichender Finanzierung, Qualitätsverlust des Produkts usw. Die Beauftragung erfahrener Partner oder Berater ist jedoch ein ausgezeichneter Weg, um den verschiedenen Herausforderungen bei der Hochskalierung zuvorzukommen. Diese Partner sind mit den regulatorischen Anforderungen vertraut und können Lösungen empfehlen, bevor Probleme auftreten. Trotz des Einsatzes erfahrener Partner sollten Pharmaverantwortliche nie vergessen, dass Hochskalierung ein langwieriger Prozess ist, der regulatorischen Vorgaben unterliegt. Daher müssen selbst die am besten geplanten Vorhaben möglicherweise geändert werden. Daher ist Flexibilität der Schlüssel zur

1. Warum ist Scale-up in der pharmazeutischen Herstellung notwendig?

Scale-up überbrückt die Lücke zwischen Laborforschung und kommerzieller Herstellung. Durch das Scale-up können Unternehmen ihr Produkt in großen Mengen herstellen und anschließend verkaufen.

2. Welche Kosten sind mit Scale-up in der pharmazeutischen Herstellung verbunden?

Zu den Kosten gehören in der Regel Pacht-/Kaufkosten für Grundstücke, Anschaffungs-/Leasingkosten für Ausrüstung, Beschaffungskosten für Rohmaterialien, Einrichtungskosten für Anlagen (z. B. Aufbau von Reinräumen und HLK-Systemen), Kosten für Einstellung/Schulung, Kosten für regulatorische Dokumentation und Zulassung, Anwaltskosten sowie weitere kleinere Kosten.

3. Was sind einige Beispiele für erfolgreiche Scale-up-Projekte?

Die meisten Medikamente und pharmazeutischen Produkte, die auf dem Markt erhältlich sind, sind Beispiele für erfolgreiche Scale-up-Projekte. Diese Projekte begannen als Laborforschung und wurden erst nach erfolgreichen klinischen Studien und regulatorischer Zulassung für die Herstellung hochskaliert.