KI-gesteuertes Quality by Design (QbD): Fortschritte bei prädiktiver, datengesteuerter pharmazeutischer Formulierungsentwicklung mit künstlichen neuronalen Netzen

Paritosh Singh, Senior Scientist – Pharmaceutical F&E

Paritosh Singh ist eine Führungskraft in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung mit umfassender Expertise in fortschrittlicher Wirkstofffreisetzung und KI-gestützter Formulierungsentwicklung. Er nutzt Quality by Design (QbD), statistische Modellierung und Machine Learning, um robuste und skalierbare pharmazeutische Produkte zu entwickeln. Er ist für originelle und wirkungsvolle Beiträge zur Anwendung von künstlicher Intelligenz in der Formulierungswissenschaft anerkannt und beeinflusst mehrere Entwicklungsprogramme. Er hatte zentrale wissenschaftliche Rollen in globalen Pharmaorganisationen inne, darunter Jubilant, Johnson & Johnson und Perrigo. Er ist Gutachter für führende wissenschaftliche Plattformen, darunter AAPS und das Journal of Controlled Release, und fungiert als internationaler Preisrichter, unter anderem in AOAC-Stipendiengremien, was die Anerkennung seiner Expertise und Beiträge durch Fachkollegen widerspiegelt.

Einführung: Über konventionelles QbD hinaus

Quality by Design (QbD) hat sich als Eckpfeiler der pharmazeutischen Entwicklung etabliert, indem es einen strukturierten, wissenschafts- und risikobasierten Ansatz für Formulierungs- und Prozessdesign ermöglicht. Regulatorische Rahmenwerke wie ICH Q8 und ICH Q9 heben die Verbindung zwischen kritischen Qualitätsattributen (CQAs) und Formulierungs- sowie Prozessvariablen hervor, um eine konsistente Produktleistung sicherzustellen.

Allerdings stoßen traditionelle QbD-Ansätze – die weitgehend auf Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) - basieren – auf praktische Grenzen. Dazu gehören Herausforderungen bei der Erfassung nichtlinearer Wechselwirkungen, eine erhöhte experimentelle Belastung und eine begrenzte Fähigkeit, Ergebnisse außerhalb definierter experimenteller Räume vorherzusagen.

Werkzeuge der künstlichen Intelligenz (KI), insbesondere künstliche neuronale Netze (ANN), bieten einen komplementären Ansatz, indem sie prädiktive, datengetriebene Modellierung ermöglichen. Die Integration von ANN in QbD-Rahmen bietet die Möglichkeit, von empirischer Entwicklung zu einem effizienteren und vorhersagbareren Paradigma überzugehen.

„KI-gestütztes QbD verwandelt die pharmazeutische Entwicklung von experimenteller Optimierung zu prädiktivem, datengetriebenem Design.“

Hybrides QbD–KI-Rahmenwerk

Ein hybrides QbD–AI Konzept integriert strukturierte Experimente mit fortschrittlicher Modellierung, um das Verständnis und die Optimierung von Formulierungen zu verbessern. In diesem Rahmen erzeugen anfängliche DoE-Studien experimentelle Daten, die zum Training von ANN-Modellen verwendet werden. Diese Modelle erweitern den Designraum, identifizieren komplexe Zusammenhänge und unterstützen die virtuelle Optimierung von Formulierungsvariablen. Experimentelle Bestätigungen validieren anschließend die Vorhersagen und ermöglichen ein robustes und skalierbares Formulierungsdesign.

„Die Integration künstlicher neuronaler Netze in QbD ermöglicht die Identifizierung komplexer, nichtlinearer Zusammenhänge, die traditionelle Modelle nicht erfassen können.“

Hybrider QbD–KI-Workflow (praktische Sicht)

1. QTPP und CQAs definieren
2. Initiales DoE-Screening durchführen, um strukturierte Daten zu erzeugen
3. ANN auf kuratierten Formulierungs-/Prozessdatensätzen trainieren
4. Designraum vorhersagen und verfeinern
5. Mit gezielten Validierungsläufen bestätigen
6. Kontrollstrategie und Überwachungsplan etablieren (PAT-fähig)

Abbildung 1. Hybrides QbD–AI-Rahmenwerk für die Formulierungsentwicklung. Die Integration traditioneller QbD-Elemente mit KI-gestützter Modellierung ermöglicht die prädiktive Erweiterung des Designraums, die optimierte Auswahl von Formulierungen und die Entwicklung robuster Kontrollstrategien.

Eine vergleichende Zusammenfassung traditioneller und KI-gestützter QbD-Ansätze finden Sie in Tabelle 1

Tabelle 1. Vergleich von traditionellem QbD vs. KI-gestütztem hybrideQbD-Ansatz

„Die Integration von KI in QbD ermöglicht einen Wandel von experimenteller Optimierung hin zu prädiktiver und wissensbasierter Formulierungsentwicklung.“

Anwendungsbeispiel

In einer repräsentativen Anwendung, abgestimmt auf zuvor veröffentlichte Arbeiten (Singh et al., 2026), wurden künstliche neuronale Netze (ANN) in eine QbD-geführte Strategie zur Formulierungsentwicklung integriert, um ein mehrkomponentiges System für modifizierte Freisetzungstabletten zu optimieren. Initiale DoE-Studien wurden durchgeführt, um die wichtigsten Formulierungsvariablen und ihren Einfluss auf CQAs zu bewerten. Der resultierende Datensatz wurde zum Trainieren von ANN-Modellen verwendet, die in der Lage sind, nichtlineare Beziehungen zu erfassen, die von konventionellen statistischen Ansätzen nicht vollständig beschrieben werden.

In der veröffentlichten Studie zeigte das ANN-Modell eine hervorragende Vorhersageleistung mit generalisierten R²-Werten von 0.9989 (Training), 0.9999 (Validierung) und 0.9988 (Test), was die zuverlässige Optimierung von Polymerverhältnissen und der Modified-Release-Performance unterstützt.

Diese Erkenntnisse unterstreichen den praktischen Wert der Integration von KI in QbD-Rahmenwerken zur Verbesserung der Formulierungsrobustheit, Skalierbarkeit und Entwicklungseffizienz.

„Hybrid QbD–AI-Ansätze reduzieren die experimentelle Belastung erheblich und verbessern gleichzeitig die Robustheit und Skalierbarkeit von Formulierungen.“

„KI-Modelle ermöglichen die Erweiterung des Designraums über experimentelle Grenzen hinaus und erhöhen das Vorhersagevertrauen.“

Abbildung 2. Vergleich der traditionellen QbD- und der KI-gestützten hybriden QbD-Ansätze.

Vorhersagegenauigkeit ist ein Gewinn.

Die eigentliche Prüfung ist, ob diese Robustheit den versteckten Kosten von Qualitätsmängeln weiter unten in der Wertschöpfungskette standhält.

→ Lesen: Die versteckte Steuer für die Pharmaindustrie: Die Kosten der Qualität meistern, bevor sie Sie beherrscht

Auswirkungen auf Herstellung und Hochskalierung

KI-gestützte Modelle verbessern die Vorhersagbarkeit bei der Hochskalierung, indem sie quantitativ kritische Materialeigenschaften (CMAs) und kritische Prozessparameter (CPPs) mit CQAs über verschiedene Skalen verknüpfen. Durch Identifizierung von Prozesssensitivitäten und nichtlinearen Wechselwirkungen ermöglichen diese Modelle eine robustere Definition des Designraums und unterstützen die Optimierung von Kontrollstrategien. Die Integration mit prozessanalytische Technologie (PAT) ermöglicht außerdem datengetriebenes Monitoring und reduziert die Variabilität während Hochskalierung, Technologietransfer und kommerzieller Fertigung.

KI-Modelle sollten unter Lifecycle-Governance (z. B. Versionskontrolle, Kriterien für Retraining und Audit-Trails) verwaltet werden, um eine nachhaltige Implementierung innerhalb eines pharmazeutischen Qualitätssystems zu unterstützen.

„KI-gestützte Formulierungsentwicklung verbessert die Vorhersagbarkeit bei der Hochskalierung und reduziert Risiken während der Kommerzialisierung.“

Praktische Checkliste zur Einführung (industry-ready)

1. Verwenden Sie strukturiertes DoE, um hochwertige Trainingsdaten zu erzeugen und Verzerrungen in der Faktorabdeckung zu vermeiden.
2. Definieren Sie CQAs und Akzeptanzkriterien vor dem Modelltraining (QTPP-getrieben).
3. Validieren Sie ANN-Vorhersagen mit einem unabhängigen Bestätigungsdatensatz, bevor Sie den Designraum erweitern.
4. Übersetzen Sie Modellausgaben in eine Kontrollstrategie und einen Überwachungsplan (PAT, wo geeignet).
5. Erhalten Sie die Modellgovernance durch Dokumentation, Änderungssteuerung und regelmäßige Leistungsüberprüfungen.

Analytische Verfahren, die PAT, Freigabe- und Stabilitätstests unterstützen, sollten nach wissenschafts- und risikobasierten Entwicklungs- und Validierungsprinzipien erfolgen, die mit den aktuellen ICH-Richtlinien übereinstimmen (z. B. ICH Q14 und ICH Q2(R2)).

KI-Modelle brauchen Lifecycle-Governance, um die Hochskalierung zu überstehen. Dasselbe risikobasierte Denken schreibt neu vor, wie MES-Systeme validiert werden.

→ Lesen: GAMP 5 Second Edition for MES: Ein praktischer Validierungsleitfaden

Fazit

Hybrid QbD–AI-Ansätze stellen einen bedeutenden Fortschritt in der pharmazeutischen Entwicklung dar und ermöglichen eine vorhersagendere, effizientere und robustere Formulierungsentwicklung. Durch die Integration von KI mit etablierten QbD-Prinzipien verbessern diese Ansätze das Verständnis komplexer Formulierungs‑Prozess‑Beziehungen, stärken die Definition des Designraums und unterstützen robuste Kontrollstrategien über Entwicklung und Herstellung hinweg. Da pharmazeutische Systeme zunehmend komplexer werden, bieten KI-gestützte QbD-Rahmenwerke einen praxisorientierten Weg zu fundierteren, effizienteren und zuverlässigeren Produktentwicklungen.

„Die Zukunft der pharmazeutischen F&E liegt in der Konvergenz von QbD-Prinzipien mit KI-getriebener prädiktiver Modellierung.“

Literatur

1. Singh, P.K., Kumar, V., Parihar, A., et al. AI-Powered Predictive Modeling to Optimize Pharmaceutical Formulation and Precise Drug Delivery in Modified Release Tablets. Journal of Pharmaceutical Innovation. 2026; 21:52. https://doi.org/10.1007/s12247-025-10283-2
2. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development. Endgültige Fassung (Step 4), August 2009. https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf
3. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q9(R1): Quality Risk Management. Endgültige Fassung (Step 4), angenommen am 18. Januar 2023. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2022_1219.pdf
4. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q10: Pharmaceutical Quality System. Endgültige Fassung (Step 4), 4. Juni 2008. https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf
5. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q14: Analytical Procedure Development. Endgültige Fassung, angenommen am 1. November 2023. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q14_Guideline_2023_1116.pdf
6. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q2(R2): Validation of Analytical Procedures. Endgültige Fassung, angenommen am 1. November 2023. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q2%28R2%29_Guideline_2023_1130.pdf