Quality Risk Management (QRM) und Product Quality Review (PQR) nach Schedule M 2023: Ein vollständiger und vereinfachter Leitfaden

In der pharmazeutischen Industrie ist Qualitätssicherung nicht nur eine regulatorische Erwartung, sondern eine grundlegende Verpflichtung gegenüber jedem Patienten. Arzneimittel müssen während ihres gesamten Lebenszyklus sicher, wirksam und zuverlässig sein, und das ist nur möglich, wenn Hersteller Systeme unterhalten, die Risiken identifizieren, Prozesse kontrollieren und die Leistung strukturiert bewerten. 

Schedule M 2023 stärkt diesen Ansatz, indem es Quality Risk Management (QRM) und die Annual Product Quality Review (PQR) in den Mittelpunkt moderner Gute Herstellungspraxis (GMP). Beide Systeme arbeiten zusammen, um kontinuierliche Qualitätsverbesserung zu fördern, Konsistenz zu gewährleisten und Unternehmen den Aufbau einer robusten, wissenschaftlich fundierten Qualitätssicherungskultur zu ermöglichen. 

Dieser umfassende Artikel erklärt QRM und PQR auf einfache, aber detaillierte Weise, schafft Klarheit für Fachkräfte auf allen Ebenen und bewahrt dabei alle wichtigen Anforderungen von Abschnitt 2 von Schedule M 2023.

Verständnis von Quality Risk Management (QRM)

Quality Risk Management wird in Schedule M als ein systematischer Prozess definiert, der für die Bewertung, Kontrolle, Kommunikation und Überprüfung von Risiken verwendet wird, die die Qualität von Arzneimitteln beeinträchtigen könnten. Sein Zweck ist es, bessere Entscheidungsfindung zu unterstützen, präventives Denken zu fördern und den Patientenschutz zu stärken. Im Kern bietet QRM eine strukturierte Möglichkeit, die Fragen zu stellen: Was kann schiefgehen? Wie wahrscheinlich ist es? Wie schwerwiegend ist es? Und was können wir dagegen tun?

Das erste grundlegende Prinzip, das QRM leitet, ist sein wissenschaftsbasierter und patientenorientierter Charakter. Risikoabschätzungen müssen auf wissenschaftlichem Wissen, technischem Verständnis der Prozesse und Daten basieren, die durch Erfahrung gewonnen wurden. Entscheidungen dürfen nicht auf Mutmaßungen oder Annahmen beruhen — sie müssen die tatsächlichen Auswirkungen widerspiegeln, die ein Fehler oder eine Abweichung auf die Produktqualität und die Patientensicherheit haben kann. 

Das zweite Prinzip betont die Verhältnismäßigkeit. Nicht alle Risiken haben die gleiche Auswirkung, daher müssen Aufwand, Dokumentation und Untersuchung dem Schweregrad des Risikos entsprechen. Hochrisikobereiche wie Sterilisation oder aseptische Verarbeitung erfordern tiefere Analysen und stärkere Kontrollmaßnahmen, während Entscheidungen mit geringem Risiko einfachere Werkzeuge und weniger umfangreiche Dokumentation benötigen können.

Der vierstufige QRM-Prozess

Der QRM-Prozess funktioniert als kontinuierlicher Zyklus mit vier wesentlichen Schritten!

1) Der 1. Schritt — Risikoabschätzung — Es umfasst die Identifizierung potenzieller Gefahren, die Analyse der Schwere und Wahrscheinlichkeit jeder Gefahr sowie die Bewertung, wie leicht das Problem entdeckt werden kann. Diese Phase hilft Organisationen, Schwachstellen zu identifizieren und die potenziellen Folgen eines Versagens zu verstehen.

2) Der 2. Schritt — Risikokontrolle — Er konzentriert sich auf die Reduzierung oder Beseitigung von Risiken. Dies kann die Einführung neuer Verfahren, die Aktualisierung von Anlagen, zusätzliche Kontrollen oder präventive Maßnahmen umfassen, die Probleme verhindern, bevor sie auftreten. Effektive Risikokontrolle beruht auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und Prozesswissen und stellt sicher, dass die gewählten Kontrollen die identifizierten Gefahren wirklich adressieren.

3) Der 3. Schritt — Risikokommunikation — Sie stellt sicher, dass Personen in der gesamten Organisation — von der Produktion und Technik bis zur Qualität und Geschäftsleitung — über Risiken, Kontrollen und Entscheidungen informiert sind. Kommunikation stärkt die Verantwortlichkeit und stellt sicher, dass alle mit denselben Informationen arbeiten.

4) Der 4. Schritt — Risikoüberprüfung — Risiken entwickeln sich im Laufe der Zeit, wenn sich Prozesse ändern, Anlagen altern oder neue Daten verfügbar werden. Periodische Überprüfungen helfen zu bestimmen, ob bestehende Kontrollen weiterhin wirksam sind und ob neue Risiken aufgetreten sind. Diese kontinuierliche Überwachung stellt sicher, dass QRM ein lebendiges, dynamisches System bleibt und keine einmalige Übung ist.

Proaktive und retrospektive Anwendungen von QRM

QRM kann je nach Zeitpunkt der Anwendung entweder proaktiv oder retrospektiv angewendet werden. Proaktives QRM findet statt, bevor eine Tätigkeit ausgeführt wird, und zielt darauf ab, Qualitätsprobleme zu verhindern, bevor sie auftreten. 

Es wird während der Produktentwicklung, Anlagenqualifizierung, Lieferantenqualifizierung, Prozessvalidierung und immer dann angewendet, wenn Änderungen eingeführt werden. Werkzeuge wie FMEA, HACCP, Risikomatrizen und What-If-Analysen helfen Teams, vorauszudenken, potenzielle Probleme zu antizipieren und den Prozess zu stärken, bevor ein Fehler auftritt.

Retrospektives QRM hingegen wird nach einem Ereignis oder Problem angewendet. Es spielt eine zentrale Rolle bei Abweichungsuntersuchungen, Beschwerdemanagement, OOS-Ergebnissen, CAPA-Prozessen, Auditbefunden und Rückrufen. 

Werkzeuge wie Root Cause Analysis, Fischgrätdiagramme, die 5-Why-Technik und Pareto-Analysen helfen Teams zu verstehen, warum ein Problem aufgetreten ist, und stellen sicher, dass Korrekturmaßnahmen nicht nur umgesetzt, sondern auch wirksam sind, um ein Wiederauftreten zu verhindern. Sowohl proaktives als auch retrospektives QRM sind für die Aufrechterhaltung eines vollständigen und zuverlässigen Qualitätssystems unerlässlich.

Die Bedeutung der Annual Product Quality Review (PQR)

Zur Ergänzung von QRM schreibt Schedule M 2023 für jedes hergestellte Produkt, einschließlich reiner Exportprodukte, eine Annual Product Quality Review vor. Eine PQR ist eine strukturierte jährliche Bewertung, um zu bestätigen, dass sich jedes Produkt weiterhin in einem beherrschten Zustand befindet. Sie stellt sicher, dass Herstellprozesse konsistent sind, Spezifikationen weiterhin angemessen sind und dass Trends, positiv wie negativ, frühzeitig erkannt werden.

Der PQR-Prozess hilft Herstellern, Prozessabweichungen zu erkennen, die Leistung von Lieferanten zu bewerten, Stabilitätsmuster zu verstehen, Abweichungen zu beurteilen und Beschwerden zu überprüfen, unter anderem. Durch die Kombination von Daten des vergangenen Jahres können Unternehmen fundierte Entscheidungen über Prozessverbesserungen, Revalidierungen oder Spezifikationsaktualisierungen treffen. Wichtig ist, dass auch die Befunde früherer Jahre berücksichtigt werden, um ein aussagekräftiges, langfristiges Bild des Produktverhaltens zu erstellen.

Die zwölf verbindlichen Elemente der PQR

Schedule M listet zwölf spezifische Komponenten auf, die in jeder Product Quality Review enthalten sein müssen. Diese Elemente stellen sicher, dass alle Aspekte der Produktqualität umfassend bewertet werden!

Schedule M schreibt zwölf wesentliche Komponenten vor, die in jeder Product Quality Review bewertet werden müssen, um eine vollständige und verlässliche Beurteilung der Produktqualität und der regulatorischen Konformität zu gewährleisten.



1) Prüfung der Ausgangs‑ und Verpackungsmaterialien — Das erste Element erfordert eine gründliche Bewertung aller Roh‑ und Verpackungsmaterialien, die im Prüfzeitraum verwendet wurden, mit besonderem Fokus auf neue Lieferanten und die Rückverfolgbarkeit der Wirkstoffe.

2. Bewertung der Ergebnisse von In‑Process‑ und Fertigproduktprüfungen — Das zweite Element konzentriert sich darauf, sicherzustellen, dass alle In‑Process‑Kontrollen und Fertigproduktergebnisse konstant die genehmigten Spezifikationsgrenzen erfüllen.

3) Prüfung von Chargen, die Spezifikationen nicht erfüllen — Das dritte Element umfasst die Überprüfung aller Out‑of‑Specification (OOS)‑Chargen und die Untersuchung der durchgeführten Untersuchungen und gezogenen Schlussfolgerungen.

4) Bewertung von Abweichungen und Nichtkonformitäten — Das vierte Element untersucht wesentliche Abweichungen, Nichtkonformitäten und die Wirksamkeit der zur Behebung getroffenen Corrective and Preventive Actions (CAPA).

5) Prüfung von Änderungen an Prozessen oder analytischen Methoden — Das fünfte Element erfordert die Bewertung jeglicher Änderungen an Herstellungsprozessen, Ausrüstung oder analytischen Methoden und stellt sicher, dass alle ordnungsgemäß bewertet, validiert und dokumentiert wurden.

6) Prüfung von Dossieränderungen, die an Behörden eingereicht wurden — Das sechste Element umfasst alle eingereichten behördlichen Änderungen und vermerkt, ob sie genehmigt, abgelehnt oder noch in Prüfung sind.

7) Bewertung von Stabilitätsdaten — Das siebte Element prüft Daten aus laufenden Stabilitätsstudien, um etwaige ungünstige Trends oder aufkommende Risiken zu identifizieren.

8) Bewertung von Rücksendungen, Beschwerden und Rückrufen — Das achte Element analysiert alle Produkt­rücksendungen, Beschwerden und Rückrufe, um zu bestätigen, dass Untersuchungen vollständig durchgeführt und geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

9) Prüfung der Wirksamkeit vorheriger Korrektur- und Vorbeugemaßnahme (CAPA) — Das neunte Element prüft, ob zuvor umgesetzte CAPA‑Maßnahmen wirksam waren und ob Probleme erneut aufgetreten sind.

10) Bewertung von nachzuliefernden Verpflichtungen nach Markteinführung — Das zehnte Element überprüft alle Post‑Marketing‑Verpflichtungen, um sicherzustellen, dass sie erfüllt wurden und den regulatorischen Erwartungen entsprechen.

11) Prüfung des Qualifikationsstatus von Ausrüstung und Versorgungsanlagen — Das elfte Element bewertet den Qualifikations‑ und Leistungsstatus kritischer Ausrüstungen und Versorgungsanlagen wie HVAC, Druckluft und Wassersysteme.

12) Prüfung technischer Vereinbarungen — Das zwölfte Element stellt sicher, dass alle technischen und Qualitätsvereinbarungen mit Herstellern, Lieferanten und Partnern aktuell sind und die jeweiligen Verantwortlichkeiten klar umreißen.

Bewertung von Maßnahmen und Ergebnissen der PQR

Nachdem alle zwölf Elemente überprüft wurden, muss der Hersteller entscheiden, ob Korrektur‑ oder Vorbeugemaßnahmen erforderlich sind. Dieser Schritt ist entscheidend, um sicherzustellen, dass aufkommende Risiken angegangen werden, bevor sie die Produktqualität beeinträchtigen. 

Es muss auch geprüft werden, ob Revalidierungsmaßnahmen erforderlich sind, insbesondere wenn signifikante Änderungen oder Trends beobachtet wurden. CAPAs müssen dokumentiert, zügig umgesetzt und in Selbstinspektionen oder Audits verifiziert werden, um ihre Wirksamkeit sicherzustellen.

Schedule M erlaubt die Gruppierung von PQRs nach Produkttyp, wie Feststoffe, Flüssigkeiten oder sterile Formulierungen, sofern dies wissenschaftlich begründet ist. Diese Flexibilität kann helfen, Doppelarbeit zu reduzieren, ohne die Qualität zu beeinträchtigen. 

Die Authorized Person, die für die Chargenzertifizierung verantwortlich ist, trägt die endgültige Verantwortung dafür, dass die PQR vollständig, genau und fristgerecht eingereicht wird.

Praxisbeispiele: Anwendung von QRM und PQR

QRM wird verständlicher, wenn man es anhand von realen Szenarien betrachtet. Betrachten Sie einen Fall, in dem ein Unternehmen eine neue Tablettenpressmaschine installiert. Eine proaktive QRM‑Bewertung mithilfe der FMEA kann ein Risiko von Gewichtsabweichungen aufgrund von Förderer‑Inkonsistenzen erkennen. 

Auf Grundlage der Bewertungen zu Schwere, Eintrittswahrscheinlichkeit und Entdeckbarkeit kann das Unternehmen beschließen, das Qualifikationsprotokoll zu erweitern, zusätzliche In‑Process‑Gewichtskontrollen während der Installations‑ und Performance‑Qualifizierung hinzuzufügen, einen präventiven Wartungsplan einzuführen und spezialisierte Schulungen anzubieten. 

Nachdem die Produktion beginnt, können die ersten Chargen engmaschig überwacht werden, um zu bestätigen, dass die implementierten Kontrollen wirksam sind. Die gesamte Bewertung wird anschließend in den PQR aufgenommen.

Ein anderes Szenario betrifft ein außerhalb der Spezifikation (OOS) liegendes Testresultat für einen Wirkstoff (API). Ein retrospektiver QRM-Prozess kann Werkzeuge wie Ishikawa-Diagramme (Fishbone) und die 5-Why-Methode verwenden, um die Grundursache zu ermitteln. In diesem Fall kann die Ursache der Abbau der HPLC-Säule sein. 

Korrekturmaßnahmen wie der Austausch der Säule, Verschärfung der Systemtauglichkeitskriterien, Einführung eines Säulenverwendungsprotokolls und Schulung der Analytiker können ergriffen werden. Präventive Maßnahmen sollen ein Wiederauftreten verhindern, und die Ergebnisse können über sechs Monate überwacht werden, bevor die Erkenntnisse dem PQR hinzugefügt werden.

Ein umfassenderes Beispiel ist der PQR für Paracetamol 500 mg Tabletten. Eine detaillierte Überprüfung kann stabile Ergebnisse, eine wirksame Umsetzung von CAPA bei geringfügigen Abweichungen, Verpackungsbeschwerden, die durch einen Lieferantenwechsel behoben wurden, eine aktualisierte analytische Methode von HPLC auf UPLC und keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken nach Markteinführung aufzeigen. 

Auf Basis der Stabilitätstrends könnte das Unternehmen sogar eine Verlängerung der Haltbarkeit in Erwägung ziehen. Alle Beobachtungen und Maßnahmen werden dokumentiert und dem Management vorgelegt, um Transparenz und fortlaufende Kontrolle zu gewährleisten.

Überwachung der Einhaltung mithilfe von Checklisten

Um die volle Einhaltung von Schedule M sicherzustellen, können Unternehmen eine umfassende Checkliste verwenden, die alle Aspekte von QRM und PQR abdeckt. Solche Checklisten bestätigen, ob PQRs jährlich abgeschlossen werden, ob QRM-Bewertungen wissenschaftlich fundiert und dokumentiert sind, ob alle zwölf obligatorischen Elemente enthalten sind und ob CAPAs umgesetzt und verifiziert werden. Sie stellen außerdem sicher, dass Risikokommunikation stattfindet, technische Vereinbarungen auf dem neuesten Stand sind und Risikoüberprüfungen regelmäßig durchgeführt werden. Dieser strukturierte Ansatz stärkt Verantwortlichkeit und Konsistenz.

Häufige Herausforderungen und bewährte Praktiken

Trotz klarer Richtlinien haben viele Organisationen mit typischen Fallstricken zu kämpfen, wie QRM nur bei Eintreten von Fehlern anzuwenden, denselben Ansatz auf alle Risiken zu übertragen, PQR-Aktivitäten zu verzögern, nicht auf Erkenntnisse zu reagieren oder eine schwache Dokumentation zu führen. Diese Herausforderungen lassen sich überwinden, indem QRM als proaktives Instrument verstanden, Bewertungen an das Risikoniveau angepasst, PQRs termingerecht abgeschlossen, CAPA-Folgen konsequent verfolgt und für alle Entscheidungen eine solide wissenschaftliche Begründung sichergestellt wird.

Zusammenfassung

Quality Risk Management und Product Quality Review bilden den Kernrahmen von Schedule M 2023 und spiegeln einen modernen, wissenschaftlich fundierten Ansatz für die pharmazeutische Qualität wider. QRM hilft Unternehmen, Risiken über den Produktlebenszyklus hinweg zu identifizieren, zu kontrollieren und zu kommunizieren, während der PQR sicherstellt, dass Produkte Jahr für Jahr konsistent, sicher und zuverlässig bleiben. 

Zusammen schaffen sie eine Rückkopplungsschleife, die kontinuierliche Verbesserung, regulatorische Konformität und letztlich den Schutz der Patienten unterstützt. Durch disziplinierte, datenbasierte und proaktive Praktiken in QRM und PQR können Organisationen ein belastbares Qualitätssystem aufbauen, das langfristige Exzellenz und Vertrauen fördert.

Häufig gestellte Fragen (FAQs)

1. Was ist Quality Risk Management (QRM) nach Schedule M 2023?

Quality Risk Management (QRM) ist ein strukturierter Prozess zur Identifizierung, Bewertung, Kontrolle und Überprüfung von Risiken, die die Qualität pharmazeutischer Produkte beeinträchtigen können. Schedule M 2023 betont die Verwendung wissenschaftlicher Daten, Prozesskenntnisse und patientenorientierter Entscheidungen, um die Produktsicherheit zu gewährleisten. QRM hilft Herstellern, Probleme zu verhindern, Vorfälle effektiv zu untersuchen und eine starke Kontrolle über alle Abläufe zu behalten. Es stellt auch sicher, dass Ressourcen und Dokumentation dem jeweiligen Risikoniveau angemessen sind.

2. Warum ist der jährliche Product Quality Review (PQR) wichtig?

Der jährliche Product Quality Review (PQR) stellt sicher, dass jedes Produkt während seines gesamten Lebenszyklus konsistent, stabil und konform bleibt. Er umfasst die Auswertung von Materialien, Prozessdaten, Abweichungen, Beschwerden, Stabilitätsergebnissen und Lieferantenleistung über das gesamte Jahr. PQR hilft, Trends frühzeitig zu erkennen, unterstützt kontinuierliche Verbesserungen und bestätigt, ob Korrektur- oder Vorbeugemaßnahmen erforderlich sind. Schedule M 2023 macht den PQR für jedes Produkt, einschließlich export-only Chargen, verpflichtend.

3. Wie arbeiten QRM und PQR zusammen in einem pharmazeutischen Qualitätssystem?

QRM und PQR ergänzen sich, indem sie die Prozesskontrolle und die langfristige Produktkonsistenz stärken. QRM identifiziert und steuert Risiken während der Entwicklung, Herstellung, Untersuchungen und Änderungssteuerung, während der PQR die jährliche Leistung überprüft, um zu bestätigen, dass Kontrollen weiterhin wirksam sind. Erkenntnisse aus dem QRM fließen in den PQR ein, und PQR-Ergebnisse helfen, zukünftige QRM-Bewertungen zu verfeinern. Gemeinsam unterstützen sie die Einhaltung von Vorschriften, verbessern die Entscheidungsfindung und erhöhen die Patientensicherheit.