Qualité pharmaceutique par conception

Vous vous êtes déjà demandé ce qui se passerait si la qualité de votre médicament était erronée de seulement quelques décimales ? Eh bien, la réponse n’est pas bonne. La qualité est un aspect fondamental des produits pharmaceutiques, principalement parce que ces produits affectent directement votre santé.

Se concentrer sur la qualité du produit à chaque étape du processus de fabrication est souhaitable mais difficile. Cela a conduit à un nouveau concept :qualité pharmaceutique par conception (QbD).

QbD a été développé pour la première fois par le Dr Joseph Juran, qui croyait quela qualité doit être intégrée dans le produit plutôt que testéeet quetous les problèmes de qualité sont liés à la manière dont le produit a été conçu. QbD a ensuite été intégré aux processus de fabrication de nombreuses industries, y compris les industries pharmaceutique, des soins de santé et des dispositifs médicaux.

Aujourd’hui, laUS Food and Drug Administration (US FDA) encourage l’adoption des principes QbD dans le développement, la fabrication et la réglementation des produits médicaux/médicaments.

Compte tenu de l’accent mis par la US FDA surquality by design principes, tous les professionnels de l’industrie pharmaceutique doivent comprendre les éléments clés du QbD et comment ils facilitentle développement pharmaceutiqueetl’amélioration continue.

Quels sont les éléments du Quality by Design ?

Commençons par comprendre une définition simplifiée deQbD : Lorsque vous appliquez l’approchequalité-par-conception au développement de produits pharmaceutiques, votre première étape doit être d’identifier, du point de vue du patient, les caractéristiques critiques pour la qualité de votre produit. Ensuite, ces qualités doivent être évaluées du point de vue de la formulation et de la fabrication.

Autrement dit, vous devez évaluer comment la formulation et les processus de fabrication affectent ces caractéristiques de qualité. Enfin, vous devez ajuster la formulation et les processus de fabrication pour garantir que la qualité du produit réponde aux attentes des patients.

Cette explication simplifiée duQbD repose sur cinq étapes clés.



Étape 1 : élaboration du quality target product profile (QTPP)

Unprofil qualité cible du produit (QTPP) résume les caractéristiques de qualité idéales qu’un produit pharmaceutique doit démontrer pour assurer la plus grande sécurité et efficacité lors de son utilisation. Le QTPP est élaboré en tenant compte de certains ou de la totalité des éléments suivants :

• L’usage prévu du produit en milieu clinique
• La voie d’administration et les systèmes d’administration
• La puissance posologique, la forme et la fréquence
• La formulation des critères de qualité pour l’usage prévu

En fin de compte, le QTPP inclut une liste des attributs de qualité critiques (CQA) du médicament final, tels que la taille, la forme et la couleur. Les CQA sont souvent définis dans une plage, ce qui permet au fabricant une certaine flexibilité pendant la fabrication.

Alors que le QTPP réel comprend de nombreux CQA, l'importance de chaque CQA dépend de la mesure dans laquelle il affectera gravement le médicament final. Par exemple, dans le cas des comprimés, la forme peut influencer la volonté du patient de les consommer, mais n'affectera pas leur efficacité. Ainsi, dans ce scénario, la forme n'est pas considérée comme un CQA très important.

L'absence d'un QTPP bien défini peut entraîner une perte de temps et de ressources car beaucoup d'essais et d'erreurs seront nécessaires pour développer le « médicament idéal ». Il est donc nécessaire de prendre en compte tous les attributs de qualité du médicament avant le début de la fabrication effective.

En général, les QTPP des nouveaux produits pharmaceutiques sont élaborés une fois qu'ils ont été approuvés pour la fabrication, c'est‑à‑dire qu'ils ont passé la phase de recherche et développement.

Étape 2 : Conception et compréhension du produit

Une fois le QTPP élaboré, la conception du produit peut commencer. Dans n'importe quel domaine, la conception du produit détermine si le produit répond aux attentes et aux besoins des clients. Dans l'industrie pharmaceutique, la conception du produit détermine la durée de conservation, la performance, l'efficacité et la sécurité du médicament.

Dans l'approche pharmaceutique qualité dès la conception, cette étape vise à aider le fabricant à développer un médicament robuste qui délivre le QTPP souhaité. Comme la conception du produit est flexible, les aspects suivants doivent être pris en compte lors de l'élaboration du design produit idéal:

• Propriétés physiques, chimiques et biologiques du médicament
• Type, qualité et variabilité des excipients
• Interactions entre le médicament et l'excipient
• Attributs matériels critiques (CMAs) du médicament et de l'excipient
• Résultats des études d'optimisation de la formulation

Étape 3 : Conception et compréhension du procédé

Une fois la conception du médicament établie et bien comprise, le procédé de fabrication pharmaceutique doit être conçu et compris. Un procédé de fabrication pharmaceutique comprend de nombreuses opérations qui aboutissent à la qualité souhaitée, chacune s'appuyant sur des équipements de fabrication pharmaceutiques spécialisés pour garantir la précision et la constance.

Notez que l'ensemble du procédé de fabrication n'a pas besoin d'être exclusivement en mode batch ou continu. Certaines opérations peuvent être en mode batch, tandis que d'autres fonctionnent en mode continu. Ainsi, chaque aspect du procédé de fabrication conçu pour le médicament doit être bien compris.

Un procédé est considéré comme « compris » si :

• Toutes les sources de variabilité sont identifiées et expliquées (ce qui permettra au fabricant d'ajuster le procédé en cas de défaillances de qualité).
• La variabilité du procédé est maîtrisée dans une certaine limite (c'est‑à‑dire qu'il n'y a pas de défaillances majeures de qualité).
• Tous les attributs de qualité du produit sont prédits.

Atteindre cela n'est pas difficile. Voici quelques étapes qui peuvent être suivies :

1. Identifier tous les paramètres du procédé qui peuvent affecter la performance du procédé.
2. Déterminer quels paramètres du procédé sont à haut risque (c'est‑à‑dire qui affecteront significativement le procédé).
3. Établir des plages « acceptables » pour chaque paramètre à haut risque en réalisant des expériences.
4. Développer une stratégie de contrôle pour tous les paramètres. (Voir l'étape suivante pour plus d'informations.)

Comme chaque procédé de fabrication est la somme d'opérations plus petites, une telle compréhension globale du procédé peut réduire la variabilité et garantir une qualité produit cohérente.

Étape 4 : Une stratégie de contrôle

Lorsque des études appropriées de conception du produit et du procédé sont réalisées, une bonne stratégie de contrôle peut être développée. Une bonne stratégie de contrôle doit inclure 3 niveaux.

• Niveau 1 : À ce niveau, l'automatisation est utilisée pour surveiller les CQAs des matériaux en sortie. À cette fin, les attributs des matériaux d'entrée sont surveillés et les paramètres du processus sont ajustés en fonction des variations de ces attributs afin de garantir que les attributs du médicament se situent dans la plage acceptable. Moderne technologies de contrôle qualité pharmaceutique jouent un rôle crucial en permettant une telle surveillance en temps réel et un contrôle adaptatif tout au long du processus de fabrication.
• Niveau 2 : Ce niveau vise à réduire les tests sur le produit final. Comme les principes de quality by design encouragent une compréhension approfondie du processus de fabrication et du produit, ils aident les fabricants à comprendre l'impact de la variabilité des attributs des matières premières sur les matériaux en cours de traitement, le traitement aval et la qualité finale du médicament. Ainsi, en comprenant cet impact, les fabricants peuvent effectuer des modifications en amont et réduire les tests en aval ou sur le produit final.
• Niveau 3 : Ce niveau repose sur des attributs matériels stricts et des paramètres de processus et implique donc beaucoup plus de tests sur le produit final. Ce niveau est généralement appliqué lorsque les fabricants manquent de compréhension du processus de fabrication et du médicament, ce qui signifie qu'ils n'intègrent pas les principes QbD pendant le développement du médicament. C'est principalement parce que lorsque les principes de quality by design ne sont pas mis en œuvre, une variabilité « acceptable » n'est pas établie ; par conséquent, chaque déviation nécessite une surveillance.

Étape 5 : Capacité du processus et amélioration continue

La capacité du processus comprend l'étude de la variabilité inhérente d'un processus stable et bien établi. Cela permet d'identifier des opportunités d'amélioration du processus qui supprimeront les causes de variabilité du processus, le rendant ainsi plus cohérent et fiable.

Ceci est généralement réalisé de la manière suivante :

1. Le problème est défini.
2. Les aspects et paramètres clés du problème sont définis, et les données pertinentes sont collectées.
3. Les données collectées sont analysées pour identifier les relations de cause à effet entre les paramètres, un processus qui peut être encore amélioré avec des outils Découverte de médicaments pilotée par l'IA et des analyses prédictives.
4. Sur la base de ces relations, les paramètres sont améliorés ou optimisés.
5. Des essais pilotes sont réalisés pour identifier la capacité du processus.
6. D'autres opportunités d'amélioration continue dans le processus amélioré sont identifiées.

Les entreprises ne sont pas les seules à accorder de l'importance au QbD. En fait, même les agences réglementaires insistent sur l'utilisation du QbD. 

Point de vue réglementaire sur le QbD

Les agences réglementaires du monde entier considèrent le QbD comme une approche bénéfique qui permet aux entreprises de fabriquer des produits cohérents et de haute qualité. Il est notable que les attentes et les lignes directrices réglementaires concernant le quality by design varient d'une région à l'autre.

Par conséquent, les entreprises doivent suivre les lignes directrices en fonction des régions dans lesquelles elles opèrent. Vous trouverez ci-dessous quelques points de vue de certaines agences réglementaires à travers le monde.

United States Food and Drug Administration (U.S. FDA)

La US FDA est une fervente partisane de la mise en œuvre du QbD. Elle encourage la soumission d'espaces de conception, de stratégies de contrôle et d'évaluations des risques. Elle a publié un guide détaillé « Supporting QbD through ICH Guidelines and PAT Guidance ». Les évaluateurs de la FDA sont formés pour apprécier les demandes basées sur le QbD.

Agence européenne des médicaments

L'EMA soutient également la mise en œuvre du QbD via les lignes directrices de l'ICH ; mais le QbD n'est pas obligatoire dans ce cadre réglementaire. L'EMA encourage les entreprises à inclure des éléments de QbD dans les MMA. En bref, l'EMA le considère comme un cadre pour une meilleure science et permet une flexibilité dans la documentation.

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

L'agence japonaise PMDA soutient également fermement le QbD et encourage l'adoption précoce des principes QbD durant le développement. Le Japon a mis en place des initiatives spécifiques et mène des consultations pour le développement lié au QbD.

Autres agences

L'adoption des principes QbD suscite un intérêt croissant à l'échelle mondiale. De nombreuses autres agences réglementaires comme CDSCO (India), NMPA (China), ANVISA (Brazil), etc. en sont à différents stades d'adoption du QbD.

Conclusion

Actuellement, la FDA américaine impose la mise en œuvre de certains de ces principes. Cependant, tous les produits pharmaceutiques qualité par conception principes sont rarement mis en œuvre dans l'industrie pharmaceutique, ce qui conduit de nombreuses entreprises pharmaceutiques à utiliser des stratégies de contrôle de niveau 3.

Cependant, comme vous l'aurez probablement compris en lisant cet article, QbD les principes sont un outil qui peut accroître l'efficacité et la qualité des produits pharmaceutiques. La mise en œuvre des QbD principes peut réduire les coûts, le délai de commercialisation et le gaspillage de ressources, ce qui sera bénéfique pour les entreprises pharmaceutiques qui doivent gérer plusieurs pipelines de médicaments simultanément.

Certaines des principales entreprises pharmaceutiques de fabrication en Inde ont déjà commencé à intégrer les principes QbD pour optimiser leurs pipelines de produits et répondre aux exigences réglementaires en évolution.

FAQ

1. Pourquoi les entreprises devraient-elles mettre en œuvre le quality by design en production ?

Le quality by design peut améliorer la qualité du produit final tout en réduisant la variabilité du produit, les coûts et le délai de commercialisation, ce qui conduira à des revenus et des bénéfices plus élevés.

2. En quoi le QbD diffère-t-il des approches traditionnelles d'amélioration de la qualité ?

Les approches traditionnelles se concentrent sur les tests du produit final pour améliorer la qualité. En revanche, QbD encourage à concevoir et intégrer la qualité souhaitée dans le produit final.

3. Le QbD peut-il être appliqué aux produits existants ?

Oui, le QbD peut être appliqué à tous les produits. Toutefois, cela peut nécessiter un ajustement des principes QbD existants.

4. Quels sont les éléments clés du QbD ?

Les éléments clés du quality by design sont le quality target product profile (QTPP), les critical quality attributes (CQAs), les évaluations des risques, les stratégies de contrôle et la technologie d'analyse des procédés.

5. Comment le QbD garantit-il la qualité des produits pharmaceutiques ?

Le QbD garantit la qualité du produit en l'intégrant dès le début de la fabrication dans le produit et le processus au lieu de se concentrer uniquement sur les tests du produit final.