Maladies rares et médicaments orphelins : défis et innovations dans le développement de traitements pour les maladies rares, y compris l'importance de la désignation de médicament orphelin

Suhani Bhatnagar, l'actrice de 19 ans connue pour son rôle dans 'Dangal', est décédée cette année, après une longue lutte contre la dermatomytose¹, une affection rare. Après son décès, les médias et Internet ont été inondés d'informations sur la dermatomytose ! Tout le monde s'est soudainement inquiété, se demandant s'ils étaient eux aussi vulnérables ! Depuis, nous avons constaté d'importantes discussions sur ces maladies, et nous nous sommes demandé : qu'est-ce qui est rare ? la connaissance, l'incidence ou la thérapie qui sont rares ? En effet, le cas de Suhani a été très malheureux, la science médicale n'a pas pu sauver cette vie précieuse. Mais cette perte de vie prématurée et tragique a suscité une question importante : accordons-nous de la valeur à la vie, même lorsqu'elle s'éteint à cause d'une maladie rare ?

En Inde, la compréhension est rare, le diagnostic correct est rare, et le traitement approprié est rare. Le paradoxe est que, bien que « les maladies soient rares, les patients atteints de maladies rares sont nombreux ».

Près de 90 millions d'Indiens souffrent de maladies rares. (Selon l'IORD, une maladie est rare si elle touche 1 personne sur 5000 ou moins) 

Nous pensons que l'Inde suit la tendance occidentale, passant des maladies transmissibles aux troubles liés au mode de vie. Mais nous ne sommes pas en reste non plus en matière de maladies rares ! Ensemble, nous supportons un tiers du fardeau mondial des maladies rares, et les chiffres réels peuvent être encore plus élevés. Sur 7,5k maladies rares présentes dans le monde, seulement 450 ont été documentées dans les hôpitaux indiens à ce jour.²

Selon Rare Diseases in Pediatrics – A Handbook édité par le Dr Ashok Gupta, la maladie rare est en soi une cause de souffrance physique, mais plusieurs difficultés découlent directement de la rareté de la maladie.

• Un diagnostic précis est difficile à établir sans éliminer plusieurs affections courantes aux symptômes qui se chevauchent
• Un diagnostic et un traitement inexacts présentent des risques plus importants
• Les patients / cohabitants ne savent pas où obtenir de l'aide, les ressources scientifiques exactes sont limitées
• Il existe un énorme délai avant que les patients ne soient orientés vers la personne qualifiée appropriée
• Le retard dans l'obtention du bon diagnostic retarde également l'accès au bon traitement

80% des maladies rares ont une étiologie génétique. Le souffrant est souvent un enfant qui voit son enfance perturbée, incapable de mener une vie comme les autres de son âge. Multiples consultations médicales, changements d'hypothèses et de recommandations, et pourtant l'état de l'enfant ne s'améliore pas. Cela devient un traumatisme sans fin avec une aggravation inévitable de l'état de l'enfant !

Défis dans le développement de traitements pour les maladies rares/ou orphelines.

Les maladies orphelines, comme le terme l'indique justement, sont celles dont personne n'a pris la responsabilité.

Les malheureux qui en souffrent font face aux types dedéfis:

Diagnostic précis & traitement

Le plus grand défi est le manque d'outils pour diagnostiquer correctement la maladie. Le diagnostic différentiel n'envisage pas cette possibilité rare. Les symptômes sont souvent confondus avec d'autres affections courantes. Selon l'IORD, 72% des patients atteints d'une maladie rare font face à un délai important avant d'être correctement diagnostiqués. En raison de ce retard, la maladie a déjà progressé davantage. Un programme systématique de dépistage néonatal aiderait à une intervention précoce pour de telles conditions.

Les médicaments disponibles sont extrêmement coûteux

Il y a dix ans, Mohammed Ahmed, âgé de 7 ans et atteint de la maladie de Gaucher, a plaidé devant la Haute Cour de Delhi qu'il voulait « être vivant », réaliser son rêve de servir dans l'armée indienne. Il avait régulièrement besoin d'une thérapie de remplacement enzymatique (ERT), qui coûtait 4,8L par mois. C'était hors de portée pour la famille d'Ahmed d'assumer le coût du traitement. La cour a statué en sa faveur en ordonnant au gouvernement de Delhi de lui fournir l'ERT à l'AIIMS gratuitement chaque fois qu'il en aurait besoin. Cette affaire a été significative car elle a contribué à attirer une attention critique sur le sort de ces maladies dévastatrices.

Cette année, la cour est venue au secours de plus de 100 personnes, souffrant de maladies rares à travers le pays, en demandant au centre de créer un fonds de Rs 974 crores pour le traitement et le soutien de ceux qui souffrent de maladies rares, corroborant "le droit à la santé fait partie du droit à la vie" ⁴ 

Voix publique inadéquate sur le « coût exorbitant des traitements » et le « manque de recherche »

Il n'y a pas beaucoup de personnes qui prennent la parole pour ces patients. Pour les quelques-uns qui ont une option de traitement, le coût est abyssalement élevé. Pour les entreprises pharmaceutiques, les maladies rares représentent pratiquement un retour sur investissement infaisable pour financer la recherche et développer des options thérapeutiques. Ceux qui investissent sont contraints de récupérer les coûts extraordinaires de recherche en faisant porter le prix sur le patient.

Dans des situations comme celle-ci, la voix publique réussit généralement mieux à attirer le soutien gouvernemental pour une résolution positive que pour une assistance à court terme. Les preuves sont là. Le médicament le plus cher au monde, Zolgensma (Novartis), est utilisé dans le traitement de l'atrophie musculaire spinale (SMA), coûtant 2,1 millions de dollars US (Rs 15,24 crore). La SMA est un trouble génétique où un gène défectueux entraîne une faiblesse musculaire et détériore ses fonctions normales. Un bébé sur 10 000 est atteint de ce trouble rare, et la plupart ne survivent pas plus que quelques années. Priyanka & Mihir Kamat, basés à Mumbai, ont réuni Rs 14,92 Cr. par crowdfunding pour leur fille de six mois, Teera, atteinte de SMA de type I, qui nécessite un ventilateur à domicile et une sonde d'alimentation. Dans ce cas, PM Narendra Modi a annulé Rs 6,5 crore de GST et de droits d'importation pour importer le médicament des États-Unis. ⁵ 

Progrès limités dans le traitement / le développement technologique

1. Comme expliqué ci-dessus, une attention minimale au développement de traitements par les organisations commerciales en raison du faible nombre de patients
2. Il n'y a pas de remboursement / l'assurance ne couvre aucun médicament pour une maladie rare (entièrement à la charge du patient). Les patients doivent compter sur leurs propres ressources financières pour le traitement.
3. Il est difficile de recruter un nombre substantiel de personnes pour les essais cliniques en raison de la rareté
4. Il existe des lacunes dans les connaissances scientifiques concernant la physiopathologie de nombreuses maladies rares. Même parmi les cliniciens et les scientifiques, il y a un manque de compréhension.⁶ Malgré les avancées mondiales en génomique et en médecine personnalisée, l'Inde n'est toujours pas en première ligne. Les maladies rares requièrent des recherches spécialisées, qui sont gourmandes en ressources et difficiles à déployer à l'échelle dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI).

Innovations jusqu'à présent ...

1. La médecine génomique a connu de grandes avancées en Inde. The IndiGen Initiative, dirigée par le Council of Scientific and Industrial Research (CSIR), a séquencé les génomes de plus de 1 000 Indiens. ⁷ Cela suscite un nouvel espoir, car cette avancée peut aider à mieux identifier les marqueurs génétiques des maladies rares, conduisant à un diagnostic précoce et au développement de thérapies ciblées dans un avenir proche. 

2. #EveryLifeIsPrecious : Le programme d’accès caritatif en Inde de Sanofi (INCAP) – faisant partie du programme humanitaire mondial de Sanofi Genzyme – fournit un traitement gratuit aux patients (environ 120) en Inde atteints de maladies rares telles que la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe, la maladie de Fabry et le MPS de type I (alias troubles du stockage lysosomiaux)’ ⁸

3. L'ICMR a lancé le Registre national des maladies rares et autres troubles héréditaires (NRROID) en collaboration avec AIIMS, New Delhi, afin de collecter des données utiles sur la démographie, le phénotype, l'histoire naturelle, l'évolution et les résultats de maladies spécifiques avec ou sans traitement. ⁹

4. Des fabricants indiens ont développé des médicaments pour la tyrosinémie de type 1, la maladie de Gaucher, la maladie de Wilson et le syndrome de Dravet-Lennox Gastaut, réduisant considérablement le coût des traitements. Par exemple, des capsules de Nitisinone fabriquées localement pour la tyrosinémie de type 1 sont disponibles à Rs 2,5 lakh, contre le coût annuel des capsules importées de Nitisinone (2,2 Cr.). ¹⁰

5. La National Policy For Rare Diseases, 2021, prévoit un soutien financier pouvant atteindre ₹50 lakh par patient pour 63 maladies rares lors du traitement dans des centres d'excellence, bénéficiant à environ 1 118 patients depuis son lancement en 2021. ¹¹ 

6. Les initiatives suivantes seront prises pour les patients atteints de maladies rares : un soutien financier allant jusqu'à Rs. 20 lakh dans le cadre du schéma-cadre du Rashtriya Arogaya Nidhi sera fourni par le gouvernement central pour le traitement des maladies rares nécessitant un traitement en une seule fois (maladies répertoriées dans le Groupe 1). ¹²

7. La NPRD, 2021 prévoit la promotion de la recherche et du développement pour le diagnostic et le traitement des maladies rares ; la promotion du développement et de la fabrication locaux de médicaments et la création d'un environnement propice à la fabrication nationale de médicaments pour les maladies rares à des prix abordables. ¹³ 

Récemment, le ministre de la Santé de l'Union indienne a annoncé...

“Dans le cadre de la volonté de l'Inde de devenir un leader mondial des soins de santé abordables, le DHR s'apprête à lancer un programme développant 12 médicaments indigènes pour 8 maladies rares. Cette initiative visera à réduire drastiquement le coût des traitements pour des affections telles que la dystrophie musculaire et la maladie de Gaucher, rendant les thérapies salvatrices accessibles et abordables pour la population,”¹⁴

Importance de la désignation de médicament orphelin

The Indian Organisation for Rare Diseases (IORD) est l'organisme de référence pour l'information sur les maladies rares / les médicaments orphelins. Il vise à représenter fidèlement les maladies rares, travaillant en étroite collaboration avec le GOI pour améliorer les résultats pour les personnes touchées. Le Prof. Ramaiah Muthyala, CEO & President d'IORD, a éclairé des aspects critiques sur ce sujet (Un résumé de son opinion clé est donné ci‑dessous) ^{15 16 17}

Bien que nous fabriquions la plupart des API clés pour plus de 400 médicaments orphelins approuvés par la FDA, les patients en Inde doivent faire face à des coûts exorbitants pour accéder à ces médicaments. Les médicaments orphelins ne sont pas rentables sans aide gouvernementale. Par conséquent, les fabricants indiens exportent les API vers des entreprises étrangères, qui vendent ensuite les médicaments finis en Inde à des prix élevés.

Les coûts élevés d'importation et les défis de fabrication sont importants. Exportés sous forme de poudre, lorsque les API sont renvoyés en Inde sous forme de comprimé, ils nécessitent une licence d'importation, qui implique de payer 10 % du coût du médicament ainsi que le coût de l'emballage. De plus, certains médicaments sont instables au‑dessus de la température ambiante, ils doivent donc être envoyés dans une boîte ou une chaîne frigorifique, augmentant encore le coût.

Il y a une forte concentration sur la production de médicaments génériques courants en grande quantité. Comme le volume des médicaments orphelins est beaucoup plus faible et que leur fabrication implique des processus en plusieurs étapes, des équipements spécialisés et des technologies nouvelles, l'investissement en capital est élevé.

 Le US Orphan Drug Act 1983 offre des incitations telles que l'exclusivité commerciale, des allègements fiscaux et des subventions pour essais cliniques, mais elles ne s'appliquent qu'à la découverte de nouveaux médicaments. Étant principalement des fabricants de génériques, les entreprises indiennes devraient bénéficier d'incitations spécifiques les concernant.

En 2017, le Ministry of Health and Family Welfare a rédigé la National Health Policy for Rare Disease Treatments. Depuis, des activités significatives ont eu lieu au niveau gouvernemental :

1. The Indian Drugs and Cosmetics Act 1945 a été modifié pour inclure « rare diseases » et « orphan drugs » ;
2. Les Production-Linked-Incentives ont inclus les orphan drugs ; les maladies rares sont éligibles au financement Corporate Social Responsibility ;
3. Les règles des essais cliniques ont été modifiées ;
4. Des stratégies préventives ont été mises en place de manière sélective pour certains troubles sanguins ;
5. Des thérapies alternatives – le système de médecine AYUSH – sont encouragées,
6. Les médicaments orphelins sont exonérés des droits d'importation ;
7. Les maladies rares sont incluses dans la nouvelle politique sur les dispositifs médicaux en cours de rédaction, et ont été incluses dans les régimes nationaux de santé. 

Pourtant, malgré les incitations et les avancées, l'industrie pharmaceutique n'est pas en mesure de faire des efforts raisonnables pour atteindre l'objectif « Make in India » en ce qui concerne les médicaments orphelins. La plupart des patients atteints de maladies rares, des fabricants de médicaments et des autres parties prenantes concernées ignorent l'existence de ces incitations et de ces réalisations.

Dans le pays, il y a très peu d'experts en maladies rares. Il s'agit d'une « crise d'identité » qui manque de reconnaissance pour les maladies rares et non d'un manque d'information. L'information est enfouie sous la pléthore d'informations sur les maladies courantes. Un bureau dédié aux maladies rares et aux médicaments orphelins jouera un rôle central dans l'industrie pharmaceutique indienne et l'économie nationale, réduisant le fardeau des maladies rares dans le pays.

IORD : Indian Organization for Rare Diseases

ICMR : Indian Council of Medical Research

DCGI : Drugs Controller General of India

NPRD : National Policy for Rare Diseases 

DHR : Department of Health Research

Références

1.https://www.business-standard.com/entertainment/dermatomyositis-disease-that-caused-the-demise-of-suhani-bhatnagar-124021900782_1.html

2. https://www.rarediseases.in/rare-diseases/

3.https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(24)00056-1/fulltext#:~:text=Around%2080%25%20of%20rare%20diseases,die%20before%20age%205%20years

4. Extrait de pressreader.com

https://www.pressreader.com/india/the-indian-express/20241018/281659670505509?srsltid=AfmBOooxWfbdCAOcLLu1Lv6DeNyQAp3WwZVfYutmX15IKVg2Q73Wi4u-

5. Extrait de Indian Express

https://indianexpress.com/article/india/couple-hopes-to-crowdfund-rs-16-crore-to-treat-2-year-old-sons-genetic-disorder-7194916/

6. https://link.springer.com/article/10.1007/s12038-024-00435-w#:~:text=The%20rare%20disease%20research%20landscape,pace%20of%20development%20is%20slow

7. https://link.springer.com/article/10.1007/s12038-024-00435-w#:~:text=The%20rare%20disease%20research%20landscape,pace%20of%20development%20is%20slow

8. https://www.sanofi.in/en/our-social-impact/enabling-access-to-health#:~:text=India%20Charitable%20Access%20Program%20(INCAP)%20is%20our%20free%20drug%20program,disease%20and%20MPS%20I%20disease

9. https://rdrdb.icmr.org.in/registry/

10.http://timesofindia.indiatimes.com/articleshow/105484971.cms?utm_source=contentofinterest&utm_medium=text&utm_campaign=cppst

11. https://mohfw.gov.in/press-info/7587

12. https://rarediseases.mohfw.gov.in/uploads/Content/1624967837_Final-NPRD-2021.pdf

13. https://pib.gov.in/PressReleasePage.aspx?PRID=1846230

14. https://www.livemint.com/politics/policy/indigenous-drugs-rare-diseases-jp-nadda-nprd-diagnosis-medical-practices-national-one-health-mission-vrdls-11727086481862.html

15. https://www.rarediseases.in/empowering-indias-rare-disease-battle-the-urgent-need-for-an-office-of-orphan-products/

16. https://timesofindia.indiatimes.com/city/hyderabad/india-key-market-for-apis-but-patients-still-paying-crores-to-buy-orphan-drugs/articleshow/111204198.cms 17.https://www.rarediseases.in/policy-hurdles-create-high-costs-for-orphan-drugs-in-india/