Systèmes microphysiologiques (MPS) et Organ-on-Chip : paysage réglementaire mondial et prochaines étapes pour l’Inde

Expertement organisé par : Dr. Devashree Jahagirdar et Saumya Jaiswal

Résumé

Cet article met en lumière l'importance croissante des dispositifs in vitro, tels que les systèmes organ-on-chip, dans la promotion des 3R (Replacement, Reduction, and Refinement) et le soutien des Objectifs de développement durable (ODD) des Nations Unies. Il explore les efforts mondiaux visant à intégrer ces technologies innovantes dans la recherche et le développement pharmaceutiques, ainsi que les obstacles réglementaires qui subsistent. L'article éclaire également les initiatives émergentes de l'Inde pour incorporer de tels modèles dans son paysage de développement de médicaments. 

Limites des méthodes actuelles d'essai des médicaments 

La phase préclinique du processus de développement de médicaments teste des médicaments in vitro et conduit des essais sur des modèles animaux. Pendant des années, les cultures cellulaires bidimensionnelles (2D) ont été la norme en recherche biomédicale, criblage de médicaments et tests de toxicité. Bien qu'elles offrent simplicité et évolutivité, les modèles 2D sont insuffisants pour reproduire la complexité structurelle et fonctionnelle des tissus humains. Ce fossé a contribué à une mauvaise traduction clinique, de nombreux médicaments prometteurs échouant lors des essais en phase avancée. En réponse, la communauté scientifique adopte de plus en plus des systèmes de culture tridimensionnels (3D) permettant d'incorporer des paramètres physiologiques, marquant un changement de paradigme dans la manière de modéliser la biologie humaine. 

Alternative significative : systèmes microphysiologiques (MPS) 

Les plates-formes de culture 3D telles que les systèmes organ-on-chip (OoC), les sphéroïdes, les organoïdes et les structures à base d'échafaudages reproduisent mieux l'architecture tissulaire in vivo, l'hétérogénéité cellulaire et les interactions du microenvironnement. Ces caractéristiques, combinées, sont appelées systèmes microphysiologiques (MPS) et améliorent la pertinence physiologique des études précliniques, permettant des prédictions plus précises de l'efficacité et de la toxicité des médicaments. Avec leur potentiel pour réduire la dépendance aux modèles animaux et améliorer la médecine personnalisée, les MPS attirent rapidement l'attention des chercheurs, des acteurs industriels et des autorités de régulation.

Cependant, cette avancée rapide a pris de l'avance sur le développement d'un cadre réglementaire clair. Les questions de normalisation, de validation et de reproductibilité restent centrales. Des agences réglementaires comme la U.S. Food and Drug Administration (FDA) et l'European Medicines Agency (EMA) commencent à reconnaître le potentiel de ces modèles, mais l'absence de lignes directrices et de critères de performance harmonisés constitue un obstacle à une adoption plus large. 

Ce rapport explore le paysage réglementaire évolutif des MPS. Nous examinons les politiques actuelles, les efforts mondiaux de normalisation et les obstacles qui doivent être relevés pour traduire ces modèles en outils validés pour le développement de médicaments et les tests de sécurité. À mesure que la troisième dimension prend de l'importance, aligner l'innovation sur la réglementation sera la clé pour libérer tout son potentiel. 

La réglementation est l'épine dorsale d'une innovation biomédicale sûre et efficace. Dans le contexte du développement de médicaments, les cadres réglementaires garantissent que toute nouvelle technologie d'essai telle que les cultures cellulaires 3D ou les systèmes OoC est scientifiquement validée, reproductible et capable de prédire avec précision les réponses humaines. À mesure que ces modèles deviennent plus sophistiqués, imitant l'architecture et les fonctions des tissus humains réels, leur intégration dans les procédures réglementaires est essentielle pour transformer les succès de laboratoire en impact concret. 

Un exemple récent en Inde souligne cette urgence : la Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) en Inde a signalé 186 médicaments n'ayant pas satisfait aux normes de qualité. De tels manquements de qualité soulignent le besoin critique d'outils de criblage préclinique robustes et d'un système réglementaire solide pour détecter précocement les inefficacités ou les risques. 

Malgré leur promesse, les MPS restent confrontés à une reconnaissance réglementaire fragmentée au niveau mondial. Des agences comme la FDA, l'EMA et la CDSCO initient des actions, mais l'absence de lignes directrices harmonisées ralentit une adoption plus large. Établir des référentiels réglementaires universels pour ces cultures in vitro accélérera non seulement l'innovation, mais restaurera également la confiance du public et renforcera la sécurité des médicaments dans le monde. 

Crédit image : ChatGPT

Efforts mondiaux pour intégrer les MPS afin d'améliorer la prédictibilité des médicaments 

À l'échelle mondiale, les agences réglementaires reconnaissent de plus en plus le potentiel des modèles MPS pour améliorer les évaluations de la sécurité et de l'efficacité des médicaments. La FDA a franchi des étapes importantes, notamment l'acceptation d'une plate-forme liver-on-chip dans le cadre du pilote ISTAND (Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs). Ce modèle, utilisant des cellules hépatiques humaines et simulant des forces mécaniques, permet des évaluations plus prédictives des lésions hépatiques induites par les médicaments pour certaines classes de médicaments lors des soumissions Investigational New Drug (IND). 

Soutenant ce virage, le NCATS Tissue Chip Program (NIH) et le DARPA ont joué des rôles essentiels dans l'avancement de plates-formes organ-on-chip pertinentes pour l'humain pour le criblage de toxicité, la modélisation de maladies rares et la médecine personnalisée. Ces efforts sont renforcés par l'Alternative Methods Working Group de la FDA, aligné sur la FDA Modernisation Act 2.0, qui soutient l'intégration d'alternatives d'essai non animales comme les MPS dans la science réglementaire. Des partenaires industriels comme Emulate Inc. et des consortiums tels que l'IQ MPS Affiliate construisent de manière collaborative des jeux de données et des protocoles de normalisation pour faciliter l'adoption réglementaire. 

« ...cet effort bipartisan est une étape vers la fin de la souffrance et de la mort inutiles des  sujets d'essais sur animaux … accélérera l'innovation et permettra d'amener des médicaments plus sûrs et plus efficaces  sur le marché plus rapidement en éliminant des procédures administratives qui ne sont pas soutenues par la science actuelle. » 

- Rand Paul, sénateur 

En Europe, la société EUROoCS et le projet ORCHID ont uni les parties prenantes pour créer une feuille de route cohérente en vue de l’adoption des organes-sur-puce. Le Joint Research Centre (JRC) de la Commission européenne a défini une feuille de route visant à standardiser la terminologie, les critères de performance et le reporting des données pour la préparation réglementaire. De plus, CEN-CENELEC, l’autorité de normalisation de l’UE, a mis en place des groupes de travail dédiés pour élaborer des spécifications techniques harmonisées pour les plateformes organ-on-chip. 

L’Agence européenne des médicaments (EMA) facilite activement le dialogue réglementaire via le 3Rs Working Party, géré conjointement avec les autorités vétérinaires, afin de promouvoir des alternatives scientifiquement validées aux tests sur animaux. Des mécanismes de financement de l’UE comme Horizon 2020 ont soutenu des modèles OoC de nouvelle génération dans des applications pharmaceutiques, cosmétiques et de sécurité chimique. 

Parallèlement, le comité néerlandais ISO/TC 276/SC 2 mène la normalisation internationale des technologies MPS/OOC. En collaborant avec les groupes de travail ISO, cette initiative couvre l’ensemble de la chaîne, depuis l’ingénierie et les composants biologiques jusqu’au traitement des données et à la caractérisation des systèmes, garantissant l’interopérabilité et la compatibilité réglementaire.

Globalement, bien que diversifiés dans leur structure et leur rythme, les écosystèmes réglementaires mondiaux convergent vers l’intégration des cultures 3D et des plateformes OoC. Cela signale un changement de paradigme, où les données issues de systèmes in vitro pertinent pour l’humain peuvent de plus en plus compléter, voire remplacer, les modèles précliniques traditionnels dans la prise de décision réglementaire. 

L’acceptation réglementaire des MPS, y compris des plateformes organ-on-chip, fait face à plusieurs défis majeurs malgré leur promesse croissante dans le développement de médicaments. Un obstacle principal est l’absence de métriques de validation standardisées ou de protocoles universellement acceptés pour évaluer la reproductibilité, la précision et la pertinence prédictive des plateformes MPS et des composants biologiques qu’elles utilisent. Sans « référence » réglementaire, les agences manquent d’un cadre cohérent pour évaluer les données générées par ces systèmes. 

Bien que des initiatives comme les Tissue Chip Testing Centers du NIH et des collaborations avec la FDA et l’IQ Consortium visent à valider et à établir des références pour les outils MPS, l’adoption par l’industrie reste limitée. Les entreprises pharmaceutiques sont prudentes quant à l’inclusion de données MPS dans les demandes IND en raison de l’incertitude concernant leur acceptation et des risques de retard réglementaire. Cette hésitation est renforcée par le nombre limité de précédents d’envoi et d’évaluation de données MPS dans des dossiers réglementaires. 

Des efforts tels que le programme pilote ISTAND de la FDA témoignent d’un intérêt croissant, mais les essais MPS sont encore principalement utilisés par des adopteurs précoces, et non par l’industrie pharmaceutique dominante. Le domaine manque également d’un document d’orientation réglementaire clair ou d’une disposition de « safe harbour » pour l’inclusion des données MPS. Les ateliers récents appellent à un dialogue ouvert entre régulateurs, développeurs et utilisateurs finaux, ainsi qu’à la rédaction de prises de position et à une harmonisation réglementaire mondiale. 

Dans l’ensemble, l’intégration réglementaire des MPS dépend d’une validation robuste, d’un partage transparent des données, d’essais indépendants par des CRO et d’une coopération internationale cohérente pour accélérer l’acceptation et établir la confiance dans cette technologie transformatrice. 

L’opportunité de l’Inde pour diriger l’innovation MPS 

Alors que la communauté scientifique mondiale accélère la transition vers des modèles plus pertinents pour l’humain, éthiques et prédictifs, une question pressante se pose : où se situe l’Inde dans cette révolution ? 

Les experts soutiennent que l’Inde a besoin de plus que des efforts de recherche dispersés ; elle a besoin d’une stratégie nationale audacieuse et cohérente. Cela commence par la constitution d’un groupe de travail national dédié aux MPS, rassemblant des voix issues de la science, de la réglementation et de l’industrie. Un tel organe coordonnerait les efforts interministériels, suivrait les tendances réglementaires internationales et fournirait une orientation stratégique pour positionner l’Inde comme un acteur mondial sérieux dans les technologies in vitro de nouvelle génération.

Tout aussi crucial est la création d’un comité consultatif réglementaire pour évaluer, valider et normaliser les plateformes MPS développées en Inde. En s’alignant sur les lignes directrices de l’OCDE et de l’ISO, l’Inde peut accélérer l’acceptation réglementaire mondiale de ses innovations. Sans ce cadre, même les modèles les plus prometteurs risquent de stagner au stade préclinique. Mais la vision doit être soutenue par des investissements. Des programmes de financement ciblés via DBT, DST et ICMR devraient être lancés pour soutenir non seulement la recherche fondamentale mais aussi les efforts de traduction et la commercialisation précoce. L’établissement de Centres d’excellence dans des instituts de premier plan ancrerait cet effort, servant de pôles d’innovation pour le développement, la validation et la formation des prochaines générations de chercheurs. La toute première initiative du Gouvernement de l’Inde prise par CDSCO le 09 mars 2023 a publié le projet de New Drugs and Clinical Trials (Amendment) Rules, 2023, permettant aux chercheurs d’utiliser des méthodes non animales et pertinentes pour l’humain pour tester la sécurité et l’efficacité de nouveaux médicaments. 

Crédit image : ChatGPT 

De plus, un référentiel de données centralisé pourrait être l’épine dorsale de l’écosystème MPS indien, hébergeant, comparant et établissant des références pour les modèles à des fins réglementaires et industrielles. Et pour réellement monter en échelle, de solides partenariats industrie–université doivent être encouragés pour co-développer des dispositifs, des pipelines cliniques et des applications en conditions réelles. 

« Si l’Inde doit émerger comme le centre d’innovation pour la découverte et le développement de médicaments, l’état de l’art actuel devrait être adopté par les secteurs public et privé. Les collaborations entre gouvernement, milieu universitaire et industrie doivent être encouragées. De plus, les autorités réglementaires devraient être en boucle fermée avec les secteurs public et privé pour tout changement de politique qui pourrait être nécessaire à l’avenir en soutien aux technologies non animales. » 

- Soumya Swaminathan, Ancienne Directrice générale, Indian Council of Medical  Recherche (ICMR)

Avec une planification stratégique, l'Inde peut faire plus que rattraper son retard : elle peut prendre la tête. En adoptant les MPS, le pays a une opportunité unique de révolutionner la découverte de médicaments, de réduire les tests sur les animaux et de tenir la promesse d'une innovation en santé pertinente pour les patients.

La voie à suivre pour promouvoir l'adoption des MPS en Inde repose sur quelques actions cruciales. D'abord, la création d'une plateforme unifiée réunissant des experts du domaine, ainsi qu'une collaboration entre le milieu universitaire, les contract research organizations (CROs), les industries pharmaceutiques et les secteurs technologiques interdisciplinaires. Ensuite, la mise en place d'un groupe de travail dédié pour traiter les cadres réglementaires et accélérer la validation des technologies MPS. Enfin, encourager une participation active des secteurs privé et public pour soutenir les startups axées sur les MPS et promouvoir une fabrication normalisée et évolutive de ces plateformes innovantes.