Technologie d'analyse des procédés (PAT) en pharmacie : permettre une fabrication intelligente 2025

Il y a des années, au cœur d’un laboratoire pharmaceutique animé, une équipe de scientifiques se penchait sur des fiches de données, perplexe devant une nouvelle série qui ne respectait pas les normes de qualité. Ils avaient suivi chaque procédure opératoire standard, chaque instruction, et pourtant quelque chose était passé entre les mailles du filet. Le problème ? Ils s’appuyaient sur des données a posteriori — des informations arrivant trop tard.

Ce scénario n’était pas rare. À l’époque, la production pharmaceutique reposait largement sur des outils traditionnels comme le contrôle statistique des procédés. Ces outils, bien qu’utiles, manquaient souvent leur cible pour la prise de décision en temps réel. Les problèmes de qualité n’étaient découverts qu’après la production, entraînant des retards, du gaspillage et des retouches coûteuses.

Le besoin d’une approche plus intelligente a déclenché un changement — un changement qui allait transformer l’industrie. Voici venir Qualité par la conception (QbD): une philosophie fondée sur l’idée que la qualité doit être intégrée à chaque étape du processus de fabrication, et non vérifiée à la fin.

Pour soutenir cette évolution, en 2006, la FDA américaine a introduit Technologie analytique de procédé (PAT) — un cadre qui a changé la donne. Plutôt que d’attendre la fin de la production pour tester la qualité, le PAT permet aux fabricants de surveiller et de contrôler les procédés en temps réel. Il offre une vision proactive, utilisant des outils et des capteurs avancés pour garantir que chaque comprimé, flacon ou capsule respecte les normes les plus élevées — dès le départ.

Dans ce blog, nous explorerons comment fonctionne le PAT, les outils puissants qui le rendent possible, et les bénéfices concrets qu’il apporte aux professionnels pharmaceutiques d’aujourd’hui.

Le rôle du PAT : Comment le PAT assure la cohérence et la qualité des procédés

La Process Analytical Technology comporte plusieurs éléments qui agissent en coordination pour garantir la cohérence et la qualité des procédés. Les exigences principales de ce processus sont :

a) Amélioration régulière et gestion des connaissances — PAT implique la collecte continue de données et leur analyse pour accroître les connaissances. Les données scientifiquement étayées recueillies justifient le processus post-approbation.

b) Surveillance des procédés et contrôles internes — PAT comprend une surveillance régulière pour augmenter le rendement du produit et maintenir la qualité et la cohérence. De plus, cette étape contribue également à réduire les rejets et les déchets. Des contrôles constants améliorent les investigations, renforçant la qualité des API.

c) Tests de libération en temps réel (RTRT) —Il s’agit d’une méthode moderne de contrôle qualité en fabrication biopharmaceutique. Plutôt que de tester les produits uniquement en fin de processus, le RTRT vérifie la qualité à l’aide des données collectées pendant la fabrication. Cela constitue une amélioration par rapport aux méthodes plus anciennes comme le contrôle statistique des procédés, qui s’appuient sur l’analyse des produits finis pour détecter et corriger les problèmes. Le RTRT permet d’assurer des contrôles qualité meilleurs et plus rapides tout au long de la production.

d) Intégration de l’IoT avec la Process Analytical Technology (PAT) — L’intégration de l’IoT (Internet of Things) et du PAT transforme la fabrication pharmaceutique. Les dispositifs IoT collectent des données en temps réel provenant des équipements et des procédés, tandis que le PAT utilise ces données pour surveiller et contrôler la qualité des produits. Ensemble, ils permettent une prise de décision plus rapide, réduisent les erreurs manuelles et améliorent l’efficacité des procédés. Cette combinaison intelligente favorise une production de médicaments plus cohérente et plus fiable.

Une autre approche pour garantir la cohérence et la qualité repose sur l’utilisation de méthodes de mesure. Ces méthodes se déclinent en trois types : at-line, on-line et in-line, expliqués ci‑dessous !

• La méthode At-Line : Implique la collecte et l’analyse d’un échantillon à un endroit proche de l’unité de fabrication. L’avantage principal de cette méthode est qu’elle supprime les délais temporels.
• La méthode Online : Elle est utilisée pour évaluer l’échantillon de fabrication, déterminer son adéquation et éliminer les échantillons indésirables.
• La méthode In-Line :Contrairement à la méthode on-line, la technique in-line n’implique pas la collecte d’échantillons. Il s’agit d’une surveillance en temps réel qui utilise des logiciels pour la collecte et la mesure des paramètres du procédé, analysés à l’aide d’équations statistiques. Elle offre un meilleur contrôle de l’ensemble du processus de fabrication pharmaceutique.

Techniques PAT : Aperçu des principales techniques et technologies PAT

Les entreprises pharmaceutiques doivent répondre aux attentes élevées des instances réglementaires et des patients pour certifier leur procédé de fabrication et la qualité de leurs formulations. Ainsi, ces exigences strictes et plusieurs contraintes nécessitent des processus pertinents de surveillance et de contrôle.

Cependant, de nombreux outils disponibles permettent la gestion des risques, l’assurance qualité et des approches scientifiques des procédés de fabrication pharmaceutique. Concernant le PAT, ces outils peuvent être classés de manière générale comme :

1) Outils d’acquisition et d’analyse de données multivariées

La fabrication pharmaceutique est un processus multifactoriel et complexe. Une connaissance précise est indispensable pour concevoir des procédures qui fournissent des conditions opératoires adaptées afin d’obtenir la meilleure formulation. De plus, la plupart des entreprises pharmaceutiques appliquent des méthodologies mathématiques multivariées telles que des plans d’expériences statistiques, des outils de reconnaissance de formes, des méthodologies de surfaces de réponse, etc.

De plus, des principes statistiques d’orthogonalité, de distribution de référence et de randomisation sous-tendent des études méthodologiques, telles que les expériences en plans factoriels, qui offrent des moyens efficaces pour découvrir et examiner la relation entre les variables de procédé et de produit. Tout au long du cycle de vie d’un produit, des expériences sont menées pour créer de nouveaux produits.

Les processus peuvent servir de blocs de construction pour une connaissance qui finira par s’étendre pour accueillir un degré de complexité plus élevé. Les données issues de ces essais contrôlés contribuent à constituer une base de connaissances sur un produit spécifique et ses opérations. Ces données peuvent ensuite être intégrées dans une base de connaissances institutionnelle globale, avec les données d’autres programmes de développement.

Il sera possible d'exploiter cette base de connaissances institutionnelle pour trouver des modèles utiles aux prochains projets de développement à mesure qu'elle étend sa couverture (nombre de variables et scénarios) et sa densité de données. De plus, ces bases de données expérimentales peuvent faciliter la création de modèles de simulation de processus, ce qui peut accélérer le développement global et favoriser l'apprentissage continu. 

2) Outils de chimie analytique/analyseurs de procédé modernes

La valeur croissante de la collecte d'échantillons de procédé pendant la production a conduit au développement d'outils de chimie analytique. Des instruments modernes qui évaluent les caractéristiques physiques et la composition chimique ont évolué à partir de mesures de procédé basiques comme le pH, la température et la pression. Aujourd'hui, des technologies d'analyse de procédé sont disponibles qui sont non destructives et peuvent mesurer les propriétés physiques et chimiques du matériau traité.

Traditionnellement, de telles mesures étaient effectuées hors ligne dans les laboratoires. Cependant, ces mesures peuvent désormais être réalisées par des méthodes in-line, on-line ou at-line. Les méthodes innovantes récentes en temps réel fournissent des moyens plus faciles et garantis d'obtenir des produits de qualité, mais une analyse multivariée mathématique est nécessaire pour corréler les résultats obtenus avec l'analyse primaire. 

D'autres outils relevant du cadre PAT incluent les outils de surveillance et de contrôle du point final du processus ainsi que les outils d'amélioration continue et de gestion des connaissances. Ces outils surveillent et assurent un lien stable entre la conception du produit et la fabrication pour un contrôle efficace des attributs critiques de qualité. Cela a également permis d'acquérir et d'accumuler des données scientifiques pour les propositions de fabrication existantes et futures respectivement. Les outils de connaissances contribuent aussi à promouvoir les liens de communication entre les entreprises pharmaceutiques et les autorités réglementaires.

Quels sont les outils PAT couramment utilisés ?

De nombreux outils PAT des catégories mentionnées ci-dessus ont déjà démontré leur efficacité sur le marché. Présentons brièvement quelques-uns des autres outils performants : 



1) Spectroscopie infrarouge

Parmi les trois régions du spectre infrarouge, les vibrations du proche infrarouge (14000-4000 cm-1) sont utilisées dans le cadre PAT. Ces propriétés de transmission et de réflexion des radiations sont utilisées pour des analyses quantitatives et qualitatives. Elles sont souvent employées comme outils d'imagerie en temps réel pour le contrôle et l'assurance qualité dans les unités de fabrication de médicaments. 

La surveillance de la qualité en temps réel est permise parce que la NIRS est reliée à une sonde à fibre optique, permettant une mesure non destructrice de la qualité du produit pendant le procédé via la transmission et la réflexion de la NIRS par l'échantillon. L'analyse statistique multivariée est couramment appliquée pour extraire l'évaluation de la qualité. Cependant, en raison de la complexité spectrale, le recoupement des bandes peut rendre l'interprétation des résultats délicate. Par conséquent, la spectroscopie infrarouge est souvent considérée comme un outil relatif qui nécessite une méthode de référence lorsque des corrections sont demandées. 

2) Spectroscopie Raman

La spectroscopie Raman, une forme de technologie vibrationnelle, est équipée d'un laser optique couvrant une large plage de spectre allant de l'ultraviolet au proche infrarouge et d'un dispositif à transfert de charge (CCD). Son utilisation étendue dans le secteur pharmaceutique s'explique par sa capacité à analyser rapidement la composition chimique et la structure d'un échantillon solide, liquide, gazeux, gélifié ou pulvérulent en examinant les propriétés spécifiques de leurs transitions vibrationnelles. 

Cet outil PAT est employé pour identifier les molécules présentes dans un échantillon, et l'amplitude de leurs intensités permet de quantifier la concentration du principe actif dans cet échantillon particulier. L'un des principaux avantages de la spectroscopie Raman est sa capacité à fonctionner à la fois en ligne et in-line. De plus, l'interprétation des résultats est beaucoup plus simple que pour la technologie infrarouge, pouvant se faire facilement par une modélisation simple entre hauteurs et rapports de pics. Cet outil PAT assure une surveillance précise et cohérente du procédé de fabrication en temps réel, tant quantitative que qualitative.

3) Imagerie chimique hyperspectrale

L'imagerie chimique hyperspectrale combine la spectroscopie infrarouge à l'imagerie numérique pour fournir à la fois des informations spectrales (comme l'identification de la composition chimique) et spatiales (comme la localisation de ces produits chimiques) au sein d'un seul cadre. L'imagerie hyperspectrale (HCI) peut être utilisée sur une plage de longueurs d'onde de 1000 à 2500 nm. 

De plus, c'est un outil d'analyse non destructif qui fournit des informations chimiques et spatiales pendant diverses étapes de fabrication comme le mélange, la granulation et le compression des comprimés. La HCI est spécifiquement utilisée comme technique on-line pour surveiller le mélange et l'instabilité des comprimés.

4) Imagerie par impulsions térahertz (TPI)

L'outil Terahertz Pulse Imaging fonctionne dans la gamme spectrale de 0,1 -- 4.0 THz (entre l'infrarouge et les fréquences des ondes radio). En raison d'une large couverture spectrale et d'une énergie de rayonnement plus faible, il y a moins de diffusion lors de l'interaction avec la molécule du médicament, réduisant ainsi les dommages. L'outil TPI est principalement utilisé pour l'imagerie en temps réel, et pour évaluer la surface et le revêtement des comprimés. Il est spécialement utilisé pour contrôler la fabrication de comprimés à libération prolongée où l'épaisseur du revêtement du comprimé détermine la libération du principe actif.

5) Spectrométrie de résonance acoustique

La spectrométrie de résonance acoustique (ARS) est un autre outil PAT qui est non invasif et ne nécessite aucune préparation d'échantillon. Cependant, contrairement aux technologies spectrophotométriques, l'ARS fonctionne en évaluant les ondes sonores générées pendant la fabrication des médicaments. L'outil ARS est le plus couramment appliqué aux processus chimiques qui émettent des radiations acoustiques, telles que la pulvérisation, le mélange, etc. 

Par exemple, lors de la phase de granulation, les particules du médicament produisent des ondes sonores provoquant des frottements dans l’appareil. De même, des outils acoustiques sont également utilisés en ligne pendant les procédés de cristallisation, fournissant des informations sur les phases liquide et solide dispersées dans la suspension. Ces outils mettent aussi en évidence la teneur en humidité et les caractéristiques des particules dans la formulation du médicament. 

6) Imagerie numérique à grande vitesse

L’imagerie numérique à grande vitesse est une méthode rapide et non invasive qui nécessite du matériel numérique tel qu’un appareil photo numérique, des dispositifs d’éclairage optique et des algorithmes pour capturer des données en temps réel. Les outils PAT basés sur l’imagerie numérique sont généralement appliqués pour déchiffrer la taille et la forme des cristaux pendant le processus de cristallisation. 

Plusieurs facteurs déterminent la qualité du résultat obtenu tels que l’objectif de l’appareil photo numérique, la vitesse d’obturation, le temps d’exposition, l’homogénéité de l’éclairage, la dérive de température, etc. La vitesse à laquelle les images numériques sont capturées (déterminée en termes de frames per second (FPS)) régule également la qualité des informations obtenues.

7) Spectroscopie par réflexion totale atténuée et transformée de Fourier dans l’infrarouge (ATR-FTIR)

La spectroscopie ATR-FTIR fonctionne dans la gamme de l’infrarouge moyen. La réflexion interne totale se produit à l’interface cristal/matériau lors de l’interaction du cristal de sondage (indice de réfraction élevé) avec le matériau (indice de réfraction faible). Cela est appelé « multi-bounce ATR-FTIR » qui présente une intensité de signal élevée et un bon rapport signal/bruit, ce qui constitue un avantage. Dans le secteur pharmaceutique, son application principale est le suivi en ligne. La réflexion totale atténuée et la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier sont largement utilisées pour réguler la concentration en soluté et la surnaturation dans la cristallisation par refroidissement en lot.

Spatial Filter Velocimetry, Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM), X-ray fluorescence (XRF) et Microwave Resonance Technology (MRT) sont quelques-uns des autres outils PAT moins répandus qui produisent des données utiles requises dans le processus de contrôle qualité. Des techniques chromatographiques telles que Ion-Exchange Chromatography (IEC) et Size Exclusion Chromatography (SEC) sont utiles pour mesurer des Critical Quality Attributes tels que l’hétérogénéité de charge et l’agrégation protéique.



Orientations futures : avantages et défis de l’adoption de PAT dans la fabrication pharmaceutique

Avec le développement constant du secteur pharmaceutique, l’accent sur la production de qualité prend plus d’importance que jamais, en particulier depuis que le monde a fait face à la pandémie de COVID-19. PAT est l’un des meilleurs moyens pour relever les défis liés au contrôle qualité des produits pharmaceutiques. 

Voici les avantages de la mise en œuvre de PAT : 

• Réduit les coûts de production
• Apporte de la uniformité au produit final
• Réduit le temps de changement de produit
• Évite les rejets et les reprises dans la fabrication de médicaments

Voici les défis de la mise en œuvre de PAT : 

PAT n’est pas un objet à implémenter mais un principe de travail à adopter aux niveaux individuel et de production. C’est un cadre pour concevoir et développer des processus détaillés et précis qui garantiront des produits de qualité. Par conséquent, la barrière la plus difficile à surmonter est l’état d’esprit et une culture de travail décennale qui se concentre sur l’amélioration des erreurs plutôt que sur la modification des processus. 

Autres obstacles qui freinent la croissance de PAT : 

• Fondations temporelles
• Contraintes budgétaires
• Limitations de personnel
• Compétences analytiques spécialisées
• Connaissances statistiques
• Manque de disponibilité des technologies en temps réel
• Désaccords internes sur la valeur de PAT
• Spéculations sur l’utilité de la spectroscopie

En conclusion

La Process Analytical Technology joue un rôle important dans les industries bioprocessus visant à produire des produits de haute qualité. Elle utilise des outils tels que la spectroscopie, l’imagerie et des techniques d’analyse de données pour mieux comprendre et contrôler le processus de fabrication. En étudiant les propriétés chimiques et physiques des matières premières, PAT aide à améliorer la qualité du produit et l’efficacité globale. À mesure que l’industrie adopte l’approche Quality by Design, PAT devient de plus en plus essentielle, en particulier dans le secteur pharmaceutique.

FAQ

1. Qu’est-ce que la Process Analytical Technology (PAT) ?

La Process Analytical Technology (PAT) est un système utilisé dans l’industrie pharmaceutique pour surveiller et contrôler le processus de fabrication en temps réel. Il aide à garantir que les médicaments sont fabriqués de manière sûre, cohérente et efficace.

2. Comment PAT améliore-t-elle la qualité pharmaceutique ?

PAT améliore la qualité pharmaceutique en fournissant des données en temps réel pendant la production. Cela permet de détecter et de corriger les problèmes tôt, assure une qualité de produit constante et réduit les risques d’erreurs ou de gaspillage.