Tout ce qu'il faut savoir sur les gélules molles

En 1834, le pharmacien français Joseph Gerard Auguste Mothes a scellé de la gélatine autour d'une dose de baume de copaïba parce que ses patients refusaient d’avaler l’huile au goût infect d’une autre manière. Près de deux siècles plus tard, ce même principe — envelopper un liquide difficile dans une coque molle et facile à avaler — est au cœur de l’une des catégories de formes galéniques qui connaît la croissance la plus rapide dans les domaines pharmaceutique et nutraceutique.

Aujourd'hui, gélules molles ne sont plus un choix d’emballage de niche. Elles constituent une réponse stratégique à l’un des plus anciens problèmes du développement pharmaceutique : comment amener de manière fiable une molécule peu soluble dans la circulation sanguine ? Ce guide parcourt la science, le marché, le terrain de fabrication et les détails réglementaires que tout responsable pilotant un programme de gélules molles doit connaître.

Qu’est-ce exactement qu’une gélule molle ?

Une gélule molle en gélatine (softgel) est une coque monobloc hermétiquement scellée, généralement composée de gélatine, d’eau et d’un plastifiant comme la glycérine, qui renferme un remplissage liquide, une suspension ou un semi‑solide. Contrairement aux gélules dures, qui se composent de deux moitiés sèches s’emboîtant autour d’une poudre, les softgels sont formées et scellées autour du remplissage en une seule étape continue.

Ce scellement en une seule étape est ce qui confère aux softgels leur avantage distinctif : une véritable barrière étanche à l’eau et à l’air autour du principe actif. Les softgels diffèrent des gélules dures en ce que deux rubans de gélatine sont soudés ensemble autour du remplissage en une seule opération, créant un scellement étanche, tandis que les gélules dures utilisent une coiffe et un corps séparés remplis de poudre sèche.

Pourquoi les responsables misent-ils sur les softgels ?

La réponse honnête commence par une crise de solubilité qui a discrètement reconfiguré les pipelines de développement de médicaments. Plus de 40 % des nouvelles entités chimiques issues de la découverte moderne de médicaments présentent de mauvaises propriétés biopharmaceutiques, telles qu’une faible solubilité aqueuse ou une faible perméabilité, ce qui crée des défis importants pour l’absorption orale et le développement des formes galéniques.

C’est précisément là que les softgels trouvent leur utilité. Le développement de la forme galénique softgel a pris de l’importance pour l’administration orale de composés peu solubles dans l’eau, en particulier les molécules BCS de classe II et IV. Le remplissage liquide est souvent déjà dissous ou solubilisés avant d’atteindre la coque, contournant ainsi le goulet d’étranglement de la dissolution qui affecte les comprimés.

Principaux avantages cliniques et opérationnels :

1. Amélioration de la biodisponibilité: le remplissage liquide ou semi‑solide améliore l’homogénéité de l’unité posologique par rapport aux autres formes solides, et il permet l’administration de doses très faibles, une biodisponibilité accrue et une meilleure absorption des médicaments peu solubles, tout en réduisant la variabilité plasmatique.
2. Sécurité de l’opérateur: la forme galénique minimise la génération potentielle de poussière pendant la fabrication, améliorant la sécurité du personnel de production manipulant des API puissants.
3. Dosage précis: les remplissages liquides permettent une administration précise de doses faibles et ultra‑faibles d’API qui seraient difficiles à comprimer de manière uniforme dans un comprimé.
4. Masquage du goût et des odeurs: la coque scellée dissimule les saveurs désagréables, un facteur majeur de l’observance chez les populations pédiatriques et gériatriques.

Le marché des gélules molles

Les softgels sont passés d’un format spécialisé à une véritable catégorie en croissance. Selon la méthodologie, les analystes du marché estiment la taille mondiale du marché des gélules molles entre environ 7,9 milliards et 8,9 milliards de dollars en 2025, avec des projections constantes de croissance annuelle de 6 % à 9 % jusqu’au début des années 2030.

Par source de coque, la gélatine a conservé 82.34% de la part du marché des capsules molles en 2024, tandis que les coques non animales devraient croître à un TCAC de 7.24% jusqu’en 2030. Par application, les produits pharmaceutiques ont dominé avec 60.74% de part de revenus en 2024, tandis que les nutraceutiques devraient s’étendre à un TCAC de 7.93% jusqu’en 2030. L’Amérique du Nord a dominé le marché des capsules molles avec une part de 35.58% en 2025.

Le sous-plot stratégique à surveiller : les autorisations de médicaments sur ordonnance s’appuient de plus en plus sur ce format. En octobre 2025, Bayer a reçu l’approbation de la FDA pour Lynkuet (elinzanetant) 60mg capsules, une thérapie ciblant de manière duale les neurokinines pour les bouffées de chaleur ménopausiques modérées à sévères,illustrant comment les entreprises pharmaceutiques continuent de commercialiser des thérapies à base de capsules pour des traitements différenciés et conviviaux pour les patients.

Dans le processus de fabrication

La production de softgels est restée remarquablement constante dans son principe depuis ses origines au XIXe siècle, même si les équipements se sont modernisés de façon spectaculaire. Les capsules molles sont fabriquées commercialement à l’aide de la technologie à matrice rotative (rotary-die), une technique remontant aux innovations du XIXe siècle du pharmacien Robert P. Scherer, impliquant des opérations parallèles généralement très standardisées : préparation de la masse gélatineuse, préparation de la masse de remplissage, encapsulation, séchage, inspection et conditionnement en vrac.

Les étapes principales, dans l’ordre :

1. Préparation de la masse gélatineuse — la gélatine, le plastifiant et l’eau sont mélangés et fondus en une masse chaude formant un ruban.
2. Préparation du remplissage — l’API est dissous, en suspension ou émulsifié dans un véhicule à base d’huile ou de lipides ; les poudres sont généralement broyées à une taille de particule fine pour maintenir l’uniformité de la suspension.
3. Enrobage — deux rubans de gélatine continus sont alimentés sur des matrices rotatives, où le remplissage est injecté et la capsule est simultanément formée et scellée.
4. Séchage — les capsules sont séchées pour réduire la teneur en humidité à environ 10%, dans des salles ou chambres conditionnées, sur des plateaux ou dans des tambours perforés rotatifs, jusqu’à atteindre un point d’arrêt cible.
5. Inspection et conditionnement — les capsules sont contrôlées pour le poids, l’intégrité de la couture et les défauts avant le conditionnement en vrac ou en plaquettes.

L’encapsulation par matrice rotative est un procédé de forme pharmaceutique.

Voici comment elle s’intègre dans la fabrication pharmaceutique dans son ensemble.

→ Lire : Fabrication pharmaceutique : processus complet expliqué

Le contrôle environnemental n’est pas un détail accessoire ici, il est souvent le facteur décisif pour le rendement et la qualité. Température et humidité relative sont des paramètres critiques du procédé qui affectent directement la formation, la stabilité et la qualité des capsules, et les systèmes CVC dans les usines de softgels représentent souvent 40 à 50 pour cent de la consommation totale d’énergie en raison des conditions strictes requises.

Le conseil d’un scientifique formulation illustre les enjeux pratiques sur le plancher de l’usine : les poudres doivent toujours être broyées à la bonne taille avant utilisation, car des particules trop grosses peuvent provoquer des fuites de softgels et des incohérences dans le produit final.

Gélatine vs coques non gélatineuses

Le choix du matériau de la coque est devenu une véritable décision stratégique, pas seulement une note de bas de page formulation, alors que végétalien, halal, et casher prennent de l’ampleur.

La gélatine porcine devrait maintenir sa position comme le plus grand segment source, constituant environ 55% des revenus du marché des capsules softgel en 2025, soutenue par une supériorité de la résistance du gel et de la thermoréversibilité facilitant un encapsulage efficace et la stabilité, bien que des restrictions religieuses régionales limitent son acceptation sur certains marchés.

Contrôle qualité : où les softgels deviennent délicats

C’est la section que la plupart des responsables produit sous-estiment. Les softgels ne « se dissolvent » pas de la même manière que les comprimés, et les tester incorrectement peut générer de faux échecs ou, pire, passer à côté de vrais échecs.

Parce que le principe actif est déjà dissous dans le remplissage huileux d’un produit softgel, la dissolution du médicament n’est pas un processus physique qui se produit lors du test de rupture, c’est la coque de la capsule elle-même qui doit se dissoudre pour que le médicament soit libéré. Les autorités en tiennent compte directement. Pour les capsules softgel contenant des médicaments lipophiles, la Division of Bioequivalence de la FDA exige généralement un test quantitatif in vitro de libération du médicament par rupture afin de mesurer quelle quantité de médicament est libérée après la rupture de la coque de la capsule.

Le plus grand risque qualité à long terme est le pontage (cross-linking) de la gélatine. Le pontage peut être déclenché par des agents réactifs présents dans le remplissage de la capsule ou l’emballage qui réagissent avec les molécules de gélatine, formant une pellicule, une fine peau insoluble dans l’eau, sur la surface interne ou externe de la coque qui empêche le remplissage d’être libéré lors de la dissolution.

Les autorités ont construit un filet de sécurité spécifique pour cela. USP Chapitre général <711> permet une évaluation en deux niveaux des capsules gélatineuses dures et molles lorsqu’il existe des preuves de pontage, autorisant l’ajout de diverses enzymes en fonction du pH du milieu de dissolution pour résoudre d’éventuels problèmes de pontage. Des études ont montré que les médicaments provenant de capsules pontées restent disponibles in vivo pour le patient, ce qui justifie l’utilisation d’enzymes dans le test de dissolution in vitro.

Le pontage de la gélatine est un défi de CQ.

Voici comment fonctionne le contrôle qualité pour chaque forme galénique.

→ Lire : Garantir la sécurité dans le contrôle qualité pharmaceutique

Défis qui empêchent encore les formulateurs de dormir

Les softgels ne sont pas une solution universelle. Les gélules molles jouent un rôle mineur sur le marché de masse des formes pharmaceutiques orales solides, représentant bien moins de 5 % de toutes les formes solides, bien que pour certains API de poids moléculaire élevé ou peu solubles, elles restent le format préféré ou le seul viable.

Points de friction courants incluent :

1. Compatibilité remplissage-coque: des ingrédients réactifs du remplissage peuvent déclencher le problème de réticulation décrit ci-dessus.
2. Sensibilité thermique: la transition gel-sol de la gélatine signifie que l'ensemble du procédé dépend de la température, compliquant la mise à l’échelle.
3. Exposition de la chaîne d'approvisionnement: des épidémies affectant le bétail ont historiquement fait augmenter le coût de la gélatine porcine et poussé les fabricants vers une diversification des approvisionnements.
4. Risque lié aux droits de douane et à la politique commerciale: Au début de 2025, de nouvelles mesures tarifaires sur la gélatine et les importations de softgels préformés aux États-Unis ont introduit des considérations de coût supplémentaires pour les fabricants.

Conclusion

Les gélules molles se situent à une intersection inhabituelle : une technologie vieille de près de 200 ans à laquelle l’on demande aujourd’hui de résoudre certains des problèmes les plus modernes en matière d’administration de médicaments, des NCE peu solubles à la demande de produits à étiquette propre. La science de la formulation est mature, mais les détails d’exécution, le contrôle de l’humidité, la chimie des coques, la méthodologie de dissolution, sont là où les programmes réussissent ou s’enlisent discrètement.

Pour les dirigeants pharmaceutiques, la question stratégique n’est que rarement « devrions‑nous envisager un softgel ». Il s’agit plutôt de savoir si l’organisation a développé la capacité qualité, réglementaire et de chaîne d’approvisionnement pour en exécuter un correctement.

Questions fréquemment posées

1. Les gélules molles sont-elles végétariennes ou véganes ?

Les softgels traditionnels utilisent de la gélatine d’origine animale, mais des gélules molles végétariennes fabriquées à partir d’amidon hydroxypropylé ou de carraghénane sont de plus en plus disponibles, stimulées par la préférence des consommateurs pour des formulations d’origine végétale et à étiquette propre.

2. Pourquoi les softgels améliorent-ils la biodisponibilité par rapport aux comprimés ?

Parce que l’API est pré-dissous ou en suspension dans un véhicule lipidique, l’étape limitante de dissolution que doivent subir les comprimés est en grande partie évitée, ce qui est particulièrement utile pour les composés BCS de classe II et IV.

3. Qu’est-ce qui fait qu’un softgel échoue au test de dissolution des années après la fabrication ?

La réticulation de la gélatine est la principale cause, provoquée par des traces de composés réactifs dans le remplissage ou l’emballage, ou par une exposition prolongée à la chaleur et à l’humidité pendant le stockage.

4. Comment les softgels sont-ils fabriqués à l’échelle commerciale ?

Les gélules molles sont produites par encapsulation, où des formulations liquides sont remplies entre deux rubans de gélatine et scellées à l’aide de machines d’encapsulation à moule rotatif, suivies de séchage et d’inspection.

5. Quelles catégories thérapeutiques et grand public dépendent le plus des softgels ?

Les oméga‑3, la vitamine D, la vitamine E et les multivitamines dominent l’usage nutraceutique, tandis que les applications pharmaceutiques ciblent de plus en plus les petites molécules peu solubles et les thérapies hormonales nécessitant une absorption rapide et fiable.