Scale-Up nella Produzione Farmaceutica: Sfide e Migliori Pratiche

La settimana scorsa ho letto un articolo secondo cui Glenmark Pharma e Cipla avevano in programma di aumentare la capacità dei loro impianti di produzione negli Stati Uniti. Come lettore abituale di notizie del settore farmaceutico, so ovviamente cosa significa questo dal punto di vista economico. Ma cosa significa dal punto di vista operativo? Cosa fa esattamente un'azienda quando “aumenta la scala” della propria produzione?

La domanda mi ha abbastanza incuriosito e sono andato in profondità per scoprire cosa comporta realmente lo scale-up nella produzione farmaceutica. Quindi, ecco un breve riepilogo di ciò che ho trovato. In questo articolo imparerai come le aziende farmaceutiche effettuano lo scale-up della produzione, quali sfide affrontano e quali tecnologie stanno semplificando il processo di scale-up! Allora, cominciamo!

Fasi dello scale-up nella produzione farmaceutica

Lo scale-up si riferisce in generale all'intera transizione dal laboratorio alla produzione commerciale. Pertanto, ecco le fasi chiave dello scale-up nella produzione farmaceutica:

Dalla scala di laboratorio alla scala pilota

A scala di laboratorio viene sviluppata la formulazione iniziale; di conseguenza, il processo produttivo è su una scala molto ridotta, coinvolgendo tipicamente milligrammi o chilogrammi. Al contrario, a scala pilota vengono prodotti 10-100 kg della formulazione. Pertanto, il primo scale-up comporta la transizione del processo produttivo dal laboratorio a un impianto pilota. Ciò include l'affinamento dei parametri critici e degli attributi del prodotto.

Dalla scala pilota alla scala di produzione 

A scala pilota si producono 10-100 kg della formulazione al giorno. Al contrario, a scala di produzione si producono migliaia di kg o più della formulazione al giorno. Pertanto, questa fase di scale-up comporta l'integrazione di attrezzature più grandi e l'adeguamento dei parametri di processo di conseguenza. Inoltre, gli operatori vengono formati per lavorare su queste attrezzature aggiornate e vengono stabilite procedure operative standard.

Dalla scala di produzione alla produzione commerciale

Nella fase commerciale, l'azienda potrebbe aver bisogno di produrre quantità maggiori del prodotto. Pertanto, ciò comporta oppure lo spostamento da produzione in batch a produzione continua OPPURE la progettazione e l'allestimento di nuovi impianti di produzione per soddisfare la domanda. Di conseguenza, le procedure operative standard, i parametri di processo e gli attributi del prodotto vengono adeguati e il personale coinvolto viene formato o riformato sulle procedure operative.

Pur sembrando un processo relativamente semplice, nella realtà le aziende spesso affrontano molte sfide. Ecco alcune delle principali difficoltà che rendono lo scale-up complesso.

Sfide dello scale-up nella produzione farmaceutica

Garantire la conformità normativa

Durante la fase di ricerca, le formulazioni vengono spesso prodotte in piccole quantità di prova ed è facile seguire le linee guida regolatorie e le current good manufacturing practices (cGMP) per le piccole dimensioni dei lotti. Tuttavia, durante lo scale-up, le cGMP e le linee guida regolatorie possono essere violate poiché l'azienda si concentra sull'assicurare la produzione secondo i requisiti piuttosto che sulla conformità. Ad esempio, rigorosi requisiti di purezza e qualità del prodotto possono essere non rispettati per mancanza di adeguati controlli di qualità. Questa non conformità regolatoria durante lo scale-up nella produzione farmaceutica può avere conseguenze in seguito.

Finanziamento insufficiente

L'allestimento di nuovi impianti include l'acquisto di numerose attrezzature. In India, allestire un impianto di produzione di formulazioni conforme a Schedule M costa approximately Rs. 91.8 million. Allestire un impianto di produzione farmaceutica conforme costa approximately USD 2 million negli USA. Oltre a questi costi di avviamento, le aziende devono pagare tasse per ottenere l'approvazione dei loro impianti e processi da parte degli enti regolatori. Questi elevati costi rappresentano spesso un ostacolo significativo allo scale-up nella produzione farmaceutica. Le aziende devono reperire fondi da investitori esterni o banche oppure utilizzare riserve derivanti dagli utili per allestire tali impianti, entrambe soluzioni che richiedono tempo.

Mantenere la qualità

Durante la fase di ricerca, è relativamente facile mantenere la qualità del prodotto perché si producono solo piccoli lotti. Tuttavia, mantenere tale qualità è una grande sfida dello scale-up nella produzione farmaceutica poiché la dimensione del lotto è significativamente maggiore. Il processo, i rapporti delle materie prime, la qualità delle materie prime, le temperature, le pressioni, l'umidità e diversi altri parametri di reazione devono essere ri-ottimizzati in base alla dimensione del lotto. Anche le attrezzature possono creare problemi di scale-up nella produzione farmaceutica perché potrebbero non supportare le condizioni richieste o potrebbero supportarle ma non garantire la qualità del prodotto desiderata.

Tuttavia, poiché l'industria farmaceutica globale ammonta a USD 1.48 trillion, sono già state stabilite diverse migliori pratiche per lo scale-up nella produzione farmaceutica.

Migliori pratiche per lo scale-up nella produzione farmaceutica

Collaborare con partner esperti.

Le aziende farmaceutiche possono assumere esperti o consulenti per guidarle durante il processo di scale-up. I progetti di scale-up di successo dipendono da vari fattori, che a volte non possono essere compresi solo dalla teoria dei libri di testo. Pertanto, assumere esperti e consulenti aiuterà a identificare i potenziali ostacoli in anticipo e a sviluppare soluzioni. A tal fine, le aziende possono impiegare contract development and manufacturing organisations (CDMOs) che sono specializzate nello scale-up nella produzione farmaceutica.

Determinare la conformità regolatoria a ogni fase.

Conformità normativa dovrebbe essere valutata in anticipo analizzando il processo per individuare i potenziali rischi. Se l'impianto viene prima allestito e poi viene verificata la conformità, c'è il rischio di errori. Questi errori possono comportare multe, problemi legali, avvertimenti regolatori o addirittura la demolizione – tutti fattori che portano a perdite finanziarie. Pertanto, i requisiti regolatori e la conformità dovrebbero essere verificati a ogni fase.

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Progettare l'impianto per la scalabilità.

Quando si passa dalla ricerca a livello di laboratorio alla produzione, è necessario considerare anche la crescita futura. L'impianto progettato dovrebbe soddisfare la crescita dell'azienda per diversi anni, se non decenni. Se l'impianto può supportare solo la domanda iniziale, potrebbe diventare necessario costruire un secondo impianto. Allestire un secondo impianto sarà tanto dispendioso in termini di tempo e denaro quanto il primo.

Prepararsi ai cambiamenti.

Scale-up nella produzione farmaceutica presenta molti ostacoli, soprattutto normativi. Le aziende devono ottenere le approvazioni di processo dagli enti regolatori, che possono richiedere modifiche o respingere i progetti se non sono conformi alle norme. Pertanto, le aziende dovrebbero essere pronte a modificare i piani decisi. Questi cambiamenti probabilmente influenzeranno il budget e la tempistica del progetto, ma l'alternativa è andare contro le linee guida, cosa che risulterebbe ugualmente costosa.

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Naturalmente, lo scale-up comporta un certo livello di rischio, a seconda della dimensione del lotto. Tuttavia, è fondamentale gestire efficacemente questo rischio.

Gestione del rischio durante lo scale-up

Ecco alcuni suggerimenti che ti aiuteranno a gestire efficacemente il rischio durante lo scale-up:

1. Comprendere e usare i principi giusti: Applicare i principi di ICH Q9: Gestione del rischio di qualità per identificare, valutare e controllare i rischi durante lo scale-up. Identificare gli attributi critici di qualità e i parametri di processo. Utilizzare i principi di quality by design per progettare uno spazio in cui questi attributi e parametri possano essere variati senza compromettere la qualità.
2. Testare prima di provare: Eseguire valutazioni di rischio su scala pilota per verificare la scalabilità del processo prima di implementare i processi su larga scala. Ciò ti consentirà di convalidare le prestazioni dell'apparecchiatura prima delle operazioni a pieno regime. Inoltre, questo può aiutare a mitigare i rischi che possono sorgere a causa di potenziali guasti di processo.
3. Usare la tecnologia: Va da sé, ma la tecnologia può essere utilizzata per semplificare lo scale-up. Ad esempio, la process analytical technology può facilitare il monitoraggio in tempo reale, il che ti aiuterà a identificare le deviazioni precocemente e risolverle senza compromettere le operazioni. Molte tecnologie nuove e in arrivo possono agevolare il processo di scale-up. (Non preoccuparti, abbiamo fornito un elenco completo più avanti nell'articolo!)
4. Pianifica. Pianifica. Pianifica: Lo scale-up non è semplice come alzarsi un giorno e comprare delle scarpe nuove. Richiede pianificazione approfondita in tutte le fasi dell'operazione. Tutte le possibilità devono essere esaustivamente valutate. Il modo migliore per mitigare o evitare i rischi è assicurarsi di aver pianificato ogni possibile scenario negativo.
5. Usa un gemello: I digital twin sono un'eccellente opportunità inesplorata che può aiutarti a identificare i rischi dell'installazione. Vuoi sapere come? Abbiamo scritto un articolo completo su l'uso dei digital twin per il settore farmaceutico!

Nuove tecnologie che facilitano lo scale-up

Apprendimento automatico (ML)

Il ML è una delle tecnologie principali destinate a plasmare lo scale-up nella produzione farmaceutica. I modelli ML possono essere addestrati utilizzando dati storici provenienti da allestimenti di impianti, interni e dei concorrenti. Successivamente, il modello può essere usato per progettare impianti e prevederne i costi associati.

Intelligenza artificiale generativa (AI)

La generative AI, come ChatGPT, può decodificare requisiti normativi complessi. Linee guida normative, documenti, avvisi, notifiche e altri documenti possono essere inseriti nel modello AI, che potrà poi fornire indicazioni per l'allestimento degli impianti. Il modello può fornire informazioni dettagliate sulle apparecchiature, sui requisiti di materie prime, sulle specifiche degli impianti, ecc. Questo aumenterà le probabilità di progetti di scale-up di successo.

Algoritmi di deep learning

Gli algoritmi di deep learning possono essere usati per simulare l'impianto e identificare i rischi associati alle operazioni. Ad esempio, possono essere simulate le criticità e i rischi per la sicurezza, e misure di sicurezza possono essere implementate di conseguenza. Effettuare ciò prima dell'allestimento permetterà all'azienda di mitigare i rischi operativi, risultando in progetti di scale-up di successo.

Conclusione

Lo scale-up nella produzione farmaceutica richiede molta pianificazione e investimento finanziario. Le aziende spesso affrontano diverse sfide, come non conformità normativa, finanziamenti inadeguati, perdita di qualità del prodotto, ecc. Tuttavia, assumere partner o consulenti esperti è un ottimo modo per anticipare le varie sfide affrontate durante lo scale-up. Questi partner sono esperti nei requisiti normativi e possono raccomandare soluzioni prima che sorgano problemi. Nonostante il coinvolgimento di partner esperti, i leader farmaceutici non dovrebbero mai dimenticare che lo scale-up è un processo lungo soggetto a linee guida regolatorie. Pertanto, anche i piani meglio fatti potrebbero dover essere modificati. Di conseguenza, la flessibilità è la chiave per progetti di scale-up di successo.

Domande frequenti

1. Perché è necessario il scale-up nella produzione farmaceutica?

Lo scale-up colma il divario tra la ricerca su scala di laboratorio e la produzione commerciale. Lo scale-up consente alle aziende di produrre il loro prodotto in grandi quantità e poi venderlo.

2. Quali costi sono associati al scale-up nella produzione farmaceutica?

I costi generalmente includono spese per l'affitto/acquisto del terreno, acquisto/noleggio di attrezzature, approvvigionamento di materie prime, costi di allestimento degli impianti (es. realizzazione di camere bianche e sistemi HVAC), costi di assunzione/formazione, documentazione e approvazione regolatoria, spese legali e altri costi minori.

3. Quali sono alcuni esempi di progetti di scale-up di successo?

La maggior parte dei farmaci e dei prodotti farmaceutici disponibili sul mercato sono esempi di progetti di scale-up riusciti. Questi progetti sono iniziati come ricerca di laboratorio e solo dopo il successo dei relativi studi clinici e l'approvazione regolatoria sono stati scalati per la produzione.