Quality by Design (QbD) guidata dall'AI: Avanzamento dello sviluppo predittivo e basato sui dati delle formulazioni farmaceutiche mediante reti neurali artificiali

Paritosh Singh, Senior Scientist – Pharmaceutical R&D

Paritosh Singh è un leader nella R&S farmaceutica con vasta esperienza nelle tecnologie avanzate di somministrazione dei farmaci e nello sviluppo di formulazioni guidato dall'AI, sfruttando Quality by Design (QbD), modellazione statistica e machine learning per sviluppare prodotti farmaceutici robusti e scalabili. È riconosciuto per contributi originali e di impatto nell'applicazione dell'intelligenza artificiale nella scienza delle formulazioni, con influenza su numerosi programmi di sviluppo. Ha ricoperto ruoli scientifici critici all'interno di organizzazioni farmaceutiche globali, tra cui Jubilant, Johnson & Johnson e Perrigo. Serve come revisore per piattaforme scientifiche di primo piano, inclusi AAPS e Journal of Controlled Release, e come giudice in premi internazionali, inclusi i panel di borse di studio AOAC, riflettendo il riconoscimento da parte dei pari della sua competenza e dei suoi contributi al settore.

Introduzione: Oltre il QbD convenzionale

Quality by Design (QbD) è diventato una pietra miliare dello sviluppo farmaceutico consentendo un approccio strutturato, scientifico e basato sul rischio alla progettazione di formulazioni e processi. Quadri normativi come ICH Q8 and ICH Q9 sottolineano l'importanza di collegare critical quality attributes (CQAs) alle variabili di formulazione e di processo per garantire prestazioni del prodotto coerenti.

Tuttavia, con il crescente livello di complessità delle formulazioni, gli approcci QbD tradizionali — in gran parte dipendenti da Design of Experiments (DoE)- affrontano limiti pratici. Questi includono difficoltà nel catturare interazioni non lineari, aumento del carico sperimentale e capacità limitata di prevedere risultati oltre gli spazi sperimentali definiti.

Gli strumenti di intelligenza artificiale (AI), in particolare artificial neural networks (ANN), offrono un approccio complementare consentendo modellizzazione predittiva basata sui dati. Integrare le ANN all'interno dei framework QbD offre l'opportunità di passare da uno sviluppo empirico a un paradigma più efficiente e predittivo.

“Il QbD abilitato dall'AI sta trasformando lo sviluppo farmaceutico dall'ottimizzazione sperimentale alla progettazione predittiva basata sui dati.”

Framework ibrido QbD–AI

Un framework ibrido QbD–AI integra sperimentazione strutturata con modellizzazione avanzata per migliorare la comprensione e l'ottimizzazione delle formulazioni. In questo framework, studi DoE iniziali generano dati sperimentali utilizzati per addestrare modelli ANN. Questi modelli estendono lo spazio di progettazione, identificano relazioni complesse e supportano l'ottimizzazione virtuale delle variabili di formulazione. La conferma sperimentale valida quindi le previsioni, consentendo una progettazione di formulazioni robusta e scalabile.

“L'integrazione delle artificial neural networks all'interno del QbD permette l'identificazione di relazioni complesse e non lineari che i modelli tradizionali non riescono a catturare.”

Flusso di lavoro ibrido QbD–AI (visione pratica)

1. Definire QTPP e CQAs
2. Eseguire uno screening DoE iniziale per generare dati strutturati
3. Addestrare ANN su set di dati di formulazione/processo curati
4. Predire e perfezionare lo spazio di progettazione
5. Confermare con esecuzioni di convalida mirate
6. Stabilire una strategia di controllo e un piano di monitoraggio (abilitato PAT)

Figura 1. Framework ibrido QbD–AI per lo sviluppo delle formulazioni. L'integrazione degli elementi QbD tradizionali con la modellizzazione guidata dall'AI consente l'espansione predittiva dello spazio di progettazione, la selezione ottimizzata delle formulazioni e lo sviluppo di una strategia di controllo robusta.

Una sintesi comparativa degli approcci QbD tradizionali e abilitati all'AI è fornita in Tabella 1

Table 1. Confronto tra QbD tradizionale e approcci ibridi QbD abilitati all'AI

“L’integrazione dell’AI nel QbD consente lo spostamento dall’ottimizzazione sperimentale a uno sviluppo della formulazione predittivo e basato sulla conoscenza.”

Esempio di applicazione

In un’applicazione rappresentativa allineata a lavori precedentemente pubblicati (Singh et al., 2026), reti neurali artificiali (ANN) sono state integrate in una strategia di sviluppo della formulazione guidata da QbD per ottimizzare un sistema di compresse a rilascio modificato multicomponente. Sono stati condotti studi DoE iniziali per valutare le variabili chiave della formulazione e la loro influenza sui CQA. Il dataset risultante è stato utilizzato per addestrare modelli ANN in grado di catturare relazioni non lineari non completamente descritte dagli approcci statistici convenzionali.

Nello studio pubblicato, il modello ANN ha mostrato eccellente performance predittiva, con valori di R² generalizzato di 0,9989 (training), 0,9999 (validation) e 0,9988 (test), a sostegno di un'ottimizzazione affidabile dei rapporti polimerici e delle prestazioni a rilascio modificato.

Questi risultati evidenziano il valore pratico dell'integrazione dell'AI nei framework QbD per migliorare la robustezza della formulazione, la scalabilità e l'efficienza dello sviluppo.

“Gli approcci ibridi QbD–AI riducono significativamente l'onere sperimentale migliorando al contempo la robustezza della formulazione e la scalabilità.”

“I modelli AI consentono di espandere lo spazio di progetto oltre i confini sperimentali, aumentando la confidenza predittiva.”

Figura 2. Confronto tra approcci QbD tradizionale e QbD ibrido abilitato dall'AI.

L'accuratezza predittiva è una vittoria.

La vera prova è se tale robustezza resiste al costo nascosto dei fallimenti di qualità a valle.

→ Leggi: La tassa nascosta sull'industria farmaceutica: governare il costo della qualità prima che governi te

Impatto su produzione e scale-up

I modelli guidati dall'AI migliorano la prevedibilità dello scale-up collegando quantitativamente attributi critici del materiale (CMAs) e parametri critici di processo (CPP) ai CQAs attraverso le scale. Identificando le sensibilità di processo e le interazioni non lineari, questi modelli consentono una definizione dello spazio di progetto più robusta e supportano l'ottimizzazione della strategia di controllo. L'integrazione con tecnologia analitica di processo (PAT) consente inoltre il monitoraggio basato sui dati e riduce la variabilità durante lo scale-up, il trasferimento tecnologico e la produzione commerciale.

I modelli AI dovrebbero essere gestiti nell'ambito della governance del ciclo di vita (ad es., controllo delle versioni, criteri di retraining e audit trail) per supportare un'implementazione sostenibile all'interno di un sistema qualità farmaceutico.

“Lo sviluppo di formulazioni guidato dall'AI migliora la prevedibilità dello scale-up e riduce il rischio durante la commercializzazione.”

Checklist per l'adozione pratica (pronta per l'industria)

1. Utilizzare DoE strutturati per generare dati di training di alta qualità ed evitare bias nella copertura dei fattori.
2. Definire i CQA e i criteri di accettazione prima dell'addestramento del modello (guidati da QTPP).
3. Convalidare le previsioni dell'ANN usando un set di conferma indipendente prima di espandere lo spazio di progetto.
4. Tradurre gli output del modello in una strategia di controllo e in un piano di monitoraggio (PAT dove appropriato).
5. Mantenere la governance del modello tramite documentazione, controllo delle modifiche e revisioni periodiche delle performance.

Le procedure analitiche a supporto di PAT, rilascio e test di stabilità dovrebbero seguire principi di sviluppo e convalida basati sulla scienza e sul rischio coerenti con le attuali linee guida ICH (ad es., ICH Q14 e ICH Q2(R2)).

I modelli AI necessitano di governance del ciclo di vita per sopravvivere allo scale-up. Lo stesso pensiero basato sul rischio sta riscrivendo il modo in cui i sistemi MES vengono convalidati.

→ Leggi: GAMP 5 Second Edition for MES: A Practical Validation Guide

Conclusione

Gli approcci ibridi QbD–AI rappresentano un significativo avanzamento nello sviluppo farmaceutico, consentendo una progettazione delle formulazioni più predittiva, efficiente e robusta. Integrando l'AI con i principi QbD consolidati, questi approcci migliorano la comprensione delle complesse relazioni formulazione–processo, potenziano la definizione dello spazio di progetto e supportano strategie di controllo robuste attraverso sviluppo e produzione. Con l'aumentare della complessità dei sistemi farmaceutici, i framework QbD abilitati dall'AI offrono un percorso pratico verso uno sviluppo di prodotto più informato, efficiente e affidabile.

“Il futuro della R&S farmaceutica risiede nella convergenza dei principi QbD con la modellizzazione predittiva guidata dall'AI.”

Riferimenti

1. Singh, P.K., Kumar, V., Parihar, A., et al. AI-Powered Predictive Modeling to Optimize Pharmaceutical Formulation and Precise Drug Delivery in Modified Release Tablets. Journal of Pharmaceutical Innovation. 2026; 21:52. https://doi.org/10.1007/s12247-025-10283-2
2. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development. Versione finale (Step 4), agosto 2009. https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf
3. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q9(R1): Quality Risk Management. Versione finale (Step 4), adottata il 18 gennaio 2023. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2022_1219.pdf
4. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q10: Pharmaceutical Quality System. Versione finale (Step 4), 4 giugno 2008. https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf
5. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q14: Analytical Procedure Development. Versione finale, adottata il 1 novembre 2023. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q14_Guideline_2023_1116.pdf
6. International Council for Harmonisation (ICH). ICH Q2(R2): Validation of Analytical Procedures. Versione finale, adottata il 1 novembre 2023. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q2%28R2%29_Guideline_2023_1130.pdf