Pushpavalli Krishnamurthy: Erhöhung der Pharmakopöe-Standards bei Ingredion

Pharma Now: Hallo. Willkommen bei Pharma Now, Frau Krishnamurthy. Sie sind derzeit Global Head of Regulatory Affairs bei Ingredion. Können Sie schildern, wie Sie diese prestigeträchtige Position erreicht haben und was Ihre genaue Aufgabe umfasst?

Frau Krishnamurthy: Thank you for inviting me to speak at Pharma Now. It is my pleasure to talk about the regulatory profession and its importance in the pharma industry and navigate the regulatory principles of how regulators are valuable to humanity. I am privileged to be able to discuss this.

Ich gebe Ihnen eine kurze Vorstellung von mir: Ich bin Pushpavalli Krishnamurthy. Ich komme aus Südindien und lebe derzeit in Bangalore. Ich habe einen Master in Pharmazie. Ich begann als Chemikerin für Qualitätskontrolle (QC) und Qualitätssicherung (QA). Dann wechselte ich in die Regulatory Affairs, erkundete internationale Vorschriften, insbesondere zu Biosimilars, und wechselte zu einem multinationalen Konzern (MNC) mit Sitz in Südafrika. Ich arbeitete an einer neuen Profilvariationsakte – Biosimilars mit neuen Formeln, insbesondere an biologics license application (BLA) und new drug application (NDA) für die europäische Zulassung. 

Nach einigen Jahren wurde ich Portfolio-Leiterin für ein generisches verschreibungspflichtiges Medikament im Women's-Portfolio. Das Unternehmen hatte bereits ein Produktregister mit 1000+ registrierten Produkten und fast 150 Produkten im Women's-Health-Portfolio. Unser Backoffice befindet sich in Bangalore und unser Frontoffice in den Midlands, Südafrika. Das Team in Bangalore unterstützt alle globalen Variationen und hat mir Wissen vom Rohmateriallieferanten bis zum internationalen Marketing vermittelt. Ich lernte über Änderungen und wie eine Formel am Leben erhalten werden kann. Ich habe viel aus all der Arbeit gelernt, die ich geleistet habe.

Dann wechselte ich zu einem Start-up in Chennai. Also vom MNC zu einem Start-up war es ein großer Wechsel. Der Managing Director jenes Unternehmens bestand auf meiner Unterstützung, da er viel investiert hatte. Es war sehr neu für mich. Danach war ich im Vorstand von Sunglow Life Sciences, das eine Anlage zur Herstellung von Over-the-Counter (OTC)-Medikamenten und Therapeutic Goods Administration (TGA) hat. When I joined that company, and the products had a presence in 20+ countries globally. Ich war maßgeblich an der Entwicklung der regulatorischen Prinzipien für Sunglow beteiligt. Dadurch hatte ich außerdem die Möglichkeit, nationale Vorschriften zu überblicken und mit der Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) und dem Drug Controller General of India (DCGI) zusammenzuarbeiten.

Pharma Now: Nachdem Sie mit nationalen und internationalen Behörden gearbeitet haben, haben Sie sicher viele Unterschiede gesehen. Ihrer Meinung nach, welche Erfahrung war besser: die Arbeit mit internationalen oder mit nationalen Behörden?

Frau Krishnamurthy: Dies ist eine sehr knifflige Frage, aber ich würde sagen, beides ist wichtig. Ich hatte praktisches Wissen und kannte die Prinzipien der CDSCO theoretisch, aber in der Praxis stellte ich fest, dass mir die internationalen Grundsätze unbekannt waren. 

Wann immer ich die Chance hatte, stellte ich Fragen, was als arrogant empfunden wurde. Nach einiger Zeit wurde es jedoch geschätzt, weil wir Einblicke darin bekamen, was notwendig ist, um internationalen Vorschriften zu entsprechen. Einen Plan in Bezug auf das Drug Law of India zu erstellen, war für uns sehr vorteilhaft.

Ich habe gesehen, dass die CDSCO in den letzten 6 Monaten viele Initiativen ergriffen hat. Ich hatte die Gelegenheit, an Programmen teilzunehmen und den Bedarf an der Aktualisierung ihrer Leitlinien zu äußern. In einem der Treffen, das ich 2019 besuchte, gab ich meine Einblicke dazu, was für Indiens Stabilitätsleitlinien erforderlich ist.

Pharma Now: Ich kann mir nur vorstellen, was für eine große Chance das war. Ich habe auch ähnliche Berichte gelesen, dass die CDSCO in den letzten Jahren mehr Initiativen ergriffen hat. Sind die Zulassungsbehörden nach COVID-19 aktiver geworden?

Frau Krishnamurthy: Das Drug Control Department entwickelt sich weiter und überarbeitet seine Leitlinien, und seine Strategien haben sich stark verändert. Jetzt haben wir separate Richtlinien für Medizinprodukte, die in den letzten fünf Jahren aufgeblüht sind, mit Überarbeitungen und Kategorisierungen für Einfuhrbestimmungen. Das Komitee verfolgt gelistete Arzneimittel, die aktualisiert werden müssen. Daher gab es viele Änderungen in den indischen Pharmaregulierungen. 

Eine weitere wichtige Sache sind Kennzeichnungsangaben. Das Label spielt eine wichtige Rolle. Die Food Safety and Standards Authority of India (FSSAI) hat eine Erklärung herausgegeben, dass alle Lebensmittelunternehmen ein ordnungsgemäßes Etikett bereitstellen müssen und fehlerhaft deklarierte Etiketten nicht genehmigt werden. Sie machen es für Hersteller notwendig, angemessene Etiketten bereitzustellen. Dies ist nur ein Beispiel. In der Pharmaindustrie begann diese Bewegung vor 5 Jahren. Nach dem Drug and Cosmetic Act gibt es fast 12 Schedules für Arzneimittel und Kosmetika, sodass sie eine strengere Kennzeichnungs-Compliance einschließen. 

Unsere Regierung schult die Industrie. Wir müssen verfolgen, wie die United States Food and Drug Administration (US FDA) die Kennzeichnungs-Compliance in einem eigenen Kapitel geregelt hat. Jedes Land hat eine Pharmakopöe, die eine bedeutende Rolle auf dem Arzneimittelmarkt spielt. Der active pharmaceutical ingredient (API) und die Hilfsstoffe sollten der United States Pharmacopoeia (USP) folgen. Wenn eine andere Pharmakopöe verwendet wird, muss der Grund und die Methodik dafür im Dossier gerechtfertigt werden.   

Die Hersteller kennen API-, British Pharmacopoeia (BP)- und USP-Empfehlungen. In Indien verwenden wir ingress protection (IP)-Grade-Materialien. Wenige Hersteller folgen denselben Standards. Zum Beispiel, wenn sie Magnesiumstearat benötigen, können sie USP-, BP- oder IP-Grade beschaffen. Sie müssen den Standard des erhaltenen Rohmaterials dokumentieren und den Standard testen. Dies geschieht, damit sie bei der Herstellung von Arzneimitteln, ob für den Inlands- oder Auslandmarkt, nicht an Qualität und Wirksamkeit sparen. Das ist wichtig, hier greifen die Vorschriften. Es geht nicht nur darum, Pharmaunternehmen ein Dossier (Pharmacopoeia) zum Befolgen zu geben. Das Dossier muss eine angemessene Anleitung für Management-, Lieferketten- und analytische Entwicklungsteams bieten. 

Wenn wir über das API sprechen, denken wir an die Qualität, aber wenn wir über Hilfsstoffe sprechen, denken wir an Kosten‑effizienz. Das muss sich ändern. Es gibt eine Möglichkeit in der Regulierung, sowohl API als auch Hilfsstoffe kosteneffizient zu handhaben. Die Regulierungsbehörde muss an Management Reviews beteiligt werden, was nicht nur für das Lieferkettenmanagement und die F&E gilt, sondern für alle Praktiken, was zu Kostensenkungen führen wird.

Pharma Now: Sie wollen also sagen, dass regulatorische Leitlinien nicht auf die Dokumentation beschränkt sind, sondern auch gute Praktiken umfassen.

Frau Krishnamurthy: Ja, es geht nicht nur um Dokumentation, es ist ein Prinzip. Regulatorische Leitlinien beschränken sich nicht auf das Dossier. Sie liefern regulatorische Standards, und Qualität und Vorschriften sind nicht getrennt. Vor 15 Jahren gab es keine Regulierungsabteilung.

Ich war in der QC‑QA‑Abteilung, als ich in einem Auftragsforschungslabor in Chennai arbeitete. Morgens habe ich die RM‑Probenahme gemacht, nachmittags verbesserte Probenahmen, abends Endproduktprobenahmen und am nächsten Tag alle Ergebnisse berichtet. Zu dieser Zeit war ich bei jedem Schritt involviert, engagiert und hatte eine Eigentümermentalität. Man wird niemals mutig, wenn man denkt, es sei nicht deine Aufgabe. Du brauchst einige Schlüsselprinzipien: Innovation, ethische Standards, Vertrauen in deine Ideen, Widerstandsfähigkeit und eine Eigentümermentalität.

Pharma Now: Da stimme ich vollkommen zu. In der Pharmaindustrie ist die Eigentümermentalität wesentlich. Die meisten Unternehmen stehen vor denselben Herausforderungen, weil Leute früh gehen, die Fluktuation sehr hoch ist und viele nicht bereit sind, Verantwortung zu übernehmen. 

Frau Krishnamurthy: Eine inklusive Kultur zu haben ist für Unternehmen ein weiterer entscheidender Punkt. Wenn Mitarbeitende dieses Verhalten oder diesen Charakter zeigen und das Management es willkommen heißt, entsteht eine gute Beziehung. 

Pharma Now: Ja, als Global Head of Regulatory Affairs bei Ingredion, was umfasst Ihre Rolle?

Frau Krishnamurthy: Als ich als Drug Product Regulator arbeitete, kündigte ich meinen Job, um mich um meine Familie zu kümmern. Danach arbeitete ich als freiberufliche Beraterin in der Kosmetik‑ und Hilfsstoffindustrie. Zu dieser Zeit versuchte Ingredion India Private Limited, die Importvorschriften für Hilfsstoffprofile zu erfüllen. Als ich ihnen eine Regulierungsstrategie vorlegte, waren sie inspiriert und nahmen mich als Global Regulator an Bord. Zu diesem Zeitpunkt wollten sie Hersteller in Indien werden und Technologie aus den USA nach Indien transferieren. Das war der richtige Zeitpunkt. Ich stieg ein und wurde Global Regulatory Leader für Ingredions Pharmageschäft.

Pharma Now: Wie wirken sich Vorschriften auf ein bestehendes Unternehmen im Pharmabereich aus?

Frau Krishnamurthy: Regelungen bewirken Wunder in der Hilfsstoffindustrie. Ingredion India Pvt, Ltd. änderte seinen Status von einem Importunternehmen zu einem Herstellungsunternehmen. Ich unterstützte sie beim Technologietransfer, half ihnen, sich für die Hilfsstoffproduktion zu qualifizieren, und implementierte die Good Manufacturing Practices (GMP), die in der pharmazeutischen Hilfsstofffertigungseinheit erforderlich sind. Ich schulte sie in den zu befolgenden Begriffen innerhalb aller Vorschriften. Ich nahm Änderungen vor, einschließlich zusätzlicher Prüfparameter und der Verschärfung von Grenzwerten und Betriebsstandards. Diese Informationen und Änderungen halfen ihnen, den Status eines Herstellers zu erlangen.

Ingredion India erwarb außerdem Amishi Drugs & Chemicals (AD&C) und erweiterte damit sein Portfolio von Stärke auf andere Spezialchemikalien. Es besteht außerdem ein Joint Venture mit Mannitab Pharma Specialities, das sich ausschließlich auf fortschrittliche Spray‑Drying‑Technologie konzentriert. Ingredion ist das erste Unternehmen, das inländisches und für den Export bestimmtes sprühgetrocknetes Mannitol herstellt. Wir sind der erste Akteur auf dem Markt. Üblicherweise wird sprühgetrocknetes Mannitol nach Indien aus Südafrika oder Malaysia importiert. 

Heute spielen Indien und China eine wichtige Rolle bei der Herstellung von Generika. Als Hilfsstoffreguliererin liegt mein Hauptaugenmerk auf den Spezifikationen, die wir einhalten müssen, um alle globalen Standards zu erfüllen, da wir ein globaler Zulieferer sind. Ingredion ist in 120 Ländern vertreten. Für Hilfsstoffe haben wir vier Produktionsstandorte in den USA, weitere Standorte in Europa und Deutschland, zwei Werke in Südafrika sowie fünf Produktionsstandorte und drei Lohnhersteller in Indien. In China und Thailand fokussieren wir die Erweiterung unseres Portfolios.

Meine Hauptverantwortung ist es, alle Pharmakopöe‑Standards zu studieren und Methoden zu vergleichen, die zur Erreichung der höchsten Standards verwendet werden können. Ich lege Grenzwerte fest, um die höchsten Standards zu erreichen. Daneben bestimme ich Qualitätsparameter für Prozesstests. Ich überwache auch die Auslegung von Spezifikationen und Produktqualität, die Gestaltung der QMS‑Praktiken und die Kennzeichnungs‑Compliance, um alle individuellen globalen Anforderungen zu erfüllen. Was sollte die Beschaffungsreihenfolge sein und welche Art von Standards sind nötig, um Produktqualitätsrisiken zu minimieren? Welche Risikobewertung ist für unseren Kunden vorteilhaft? Es ist meine Aufgabe, die Antworten darauf zu finden.

Wenn ein Arzneimittel beispielsweise ein hohes Risiko für elementare Verunreinigungen aufweist, ist es für Arzneimittelhersteller immer ein Kopfschmerz, wenn die Hilfsstoffe oder das API einen höheren Gehalt an elementaren Rückständen haben. Das beeinflusst direkt die Arzneimittelqualität. Daher habe ich bei Ingredion strenge Richtlinien in Form von Risikobewertungen für das finale Hilfsstoffprodukt erstellt. Ich implementierte die Richtlinien gemäß Protokoll, einschließlich wie viele Parameter getestet werden müssen, die Kriterien und die Methode zur Prüfung dieser Parameter und wie Ergebnisse als einheitlicher Bericht für globale Kunden zu interpretieren sind. 

Wir geben das Excipient Information Package heraus, das ein Dossier ist. Ingredion ist die Muttergesellschaft von Ingredion Pharma Solution. Wir führen 40 Dokumente für regulatorische Anforderungen. Das Unternehmen stellt außerdem eine Drug Master File (DMF)‑Registrierung für Kanada und die USA zur Verfügung. Für einige Länder muss das Arzneimitteldossier vom Regulator geprüft werden. 

Ich betreue drei verschiedene Portfolios. Eines ist das Registrierungsportfolio, in dem ich mich um die DMF-Einreichungsänderungen, die Beantwortung von Einreichungsanfragen, die Einreichung des Jahresberichts, die Inputregulierung und die Zollabfertigung kümmere. Das zweite besteht in der Bearbeitung von Kundenanforderungen. Dazu gehören die Entwicklung eines Hilfsstoffs, die Erstellung von Informationspaketen im Einklang mit den aktuellen Vorschriften, die Aktualisierung von Versionen der Informationspakete, die Beantwortung jeder Kundenfrage zu Qualitätsvorschriften, die Verwaltung von Auditunterlagen, die Erstellung von Qualitätsvereinbarungen und die Risikoabschätzung.

Das sind die beiden Enden: ein Rapid-Response-Team für Kunden und ein Dokumentationsteam für ein Informationspaket zum Hilfsstoff und die DMF-Registrierung. Ich nehme auch an Regulatory Intelligence teil, wobei ich in Foren mit Gesundheitsbehörden zusammenarbeite und das Team über Änderungen informiere, die in unseren Plänen erforderlich sind.

Pharma Now: Ich sehe, dass Sie in dieser Rolle viele Aufgaben übernehmen. Was mir in Ihrem Profil und Ihrer Erfahrung aufgefallen ist: Sie haben einen großen Teil Ihrer Karriere in regulatorischen Abteilungen verbracht. Wie sieht die Zukunft für die indische Regulierungsbranche aus – insbesondere für junge Aspiranten?

Frau Krishnamurthy: Es gibt viele Bereiche der Regulierung, wie Zulassungsregistrierung, Intelligence, Dokumentationsspezialisten und Informationsmanagement. Viele Unternehmen, wie IQVA, agieren als regulatorische Berater für Pharmaunternehmen. Viele globale Akteure lagern ihre regulatorischen Aufgaben an Beratungsfirmen aus.

Indien verfügt über einen ausgezeichneten Talentpool an Pharma-Absolventen. Aus diesem Grund investiert und verlagert Ingredion, ein US-amerikanisches Unternehmen, sein Produktionswerk von den USA nach Indien. Indien ist zum Zentrum der Exzellenz für Pharma geworden, nicht nur in Produktion und Betrieb, sondern auch in regulatorischen Angelegenheiten.

Dies liegt daran, dass die indische Regierung ebenfalls voranschreitet und das globale regulatorische Wissen anhand inländischer Beispiele aus früheren Jahren annimmt und versteht. Das Indian Pharmacopoeia ist zu einer harmonisierten Pharmakopöe geworden. Dieser sich entwickelnde und aufkommende Trend ist der Grund für den wachsenden Talentpool Indiens.

Pharma Now: Ich stimme zu, dass Indiens wachsender Talentpool unsere Branche definitiv voranbringen wird. Leider ist unsere Zeit um, Ms. Krishnamurthy. Vielen Dank, dass Sie sich die Zeit genommen haben, mit uns bei Pharma Now zu sprechen. Es war uns eine Freude, Sie zu haben.