Dr. Ravi Ananthula über den Wechsel von Dr. Reddy’s zur Transformation der Pharmaindustrie

Pharma Now: Willkommen bei Pharma Now, Dr. Ravi Ananthula. Ich habe kürzlich Ihre Biografie gelesen und war sehr beeindruckt. Sie sind der Sohn eines Landwirts. Sie zogen nach Deutschland, um Ihre Postdoc-Studien zu absolvieren und einen MBA zu machen. Heute sind Sie ein Wissenschaftler für pharmazeutische Entwicklung, der neue Software entwickelt. Ihre Laufbahn ist sehr beeindruckend und inspirierend. Also beginnen wir ganz am Anfang. Sie haben in einer abgelegenen Stadt vor den Toren Hyderabads gelebt. Was hat Sie dazu motiviert, PharmaDEM zu gründen und so viele Auszeichnungen zu erreichen?

Dr. Ananthula: Zunächst vielen Dank, dass Sie mich eingeladen haben. Ich freue mich sehr, meine Reise mit Ihnen zu teilen. Ich wurde in eine Familie der Mittelschicht geboren, und Geld war nie mein Ziel. Ich wollte immer etwas Anderes tun, etwas mit gesellschaftlicher Wirkung. Mir wurde klar, dass das Life-Science-Feld die Menschheit beeinflusst. Also habe ich eine Ausbildung in den Life Sciences verfolgt. Ich habe mich besonders auf Medicinal Chemistry konzentriert, weil man dort das Entdecken neuer Medikamente erlernt. Es hat den größten Einfluss auf die Menschheit.

Ich habe meinen PhD in drug discovery abgeschlossen, speziell in der Entdeckung antibakterieller Wirkstoffe. Als ich meinen PhD machte, waren viele Technologien in Indien noch nicht verfügbar. Das war 2002–2003. Damals hörte ich von molecular modeling, das im drug discovery nützlich ist. Als Kernchemiker hatte ich das noch nie ausprobiert. Es war nur in einem Labor an der Hyderabad Central University verfügbar. Um zu lernen, ging ich jeden Tag dorthin. Ich war für keinen PhD angemeldet, aber ich ging dorthin und machte dort einige Freunde, nur um das Fach zu lernen. 

Später, als mein PhD registriert war, habe ich Technologie genutzt, um sie mit Chemie zu integrieren. Also, waren wir in 2004–2005 die erste Gruppe, die Medicinal Chemistry Drug Discovery nach Indien brachte. Heute, nach 20 Jahren, sind die meisten Drug-Discovery-Wissenschaftler in Pharmaunternehmen meine Freunde oder jüngere Kollegen, die Drug Discovery von mir gelernt und 2004–2005 mit mir gearbeitet haben. Sie können jeden Drug-Discovery-Wissenschaftler in einem beliebigen Pharmaunternehmen nennen, und ich bin sicher, sie könnten mein Schüler oder Kollege gewesen sein oder von mir ausgebildet worden sein.

Pharma Now: Das ist eine bemerkenswerte Leistung, Dr. Ananthula. Ich bin sicher, dass Ihnen so viele Kontakte beim Aufbau Ihres Unternehmens geholfen haben. Bevor ich Sie danach frage, habe ich jedoch eine wichtige Frage: Sie haben Ihren PhD in Indien abgeschlossen und Ihren PostDoc in Deutschland gemacht. Was hat Sie dazu veranlasst, nach Indien zurückzukehren?

Dr. Ananthula: Eigentlich habe ich meinen PostDoc nicht sofort nach dem PhD gemacht. Ich habe meinen PostDoc aus Notwendigkeit absolviert. Im drug discovery merkte ich, dass wir viele rechnerische Studien durchführten und damit viel Zeit und Ressourcen einsparen, aber viele meiner entwickelten Medikamente wurden verworfen, sobald sie vom Drug-Discovery-Stadium in das Drug-Development-Stadium übergingen, also in den Bereich der Pre-Formulation. Die pharmazeutische Wirkstoffentwicklung hat drei Phasen: drug discovery, pre-formulation und drug development. Im drug discovery stellt man einen active pharmaceutical ingredient (API) her, also den Wirkstoff. In der pre-formulation erhält man die Stabilität des Medikaments. Im drug development wandelt man den API in eine Tablette, Creme oder Injektion um. 

Also, stellte ich fest, dass viele der von mir entdeckten Wirkstoffe verworfen wurden, bevor sie das drug development erreichten. Später, als ich bei Dr Reddy’s Laboratories im Bereich drug discovery und drug development arbeitete, entwarf ich Moleküle, und die meisten wurden in späten Stadien verworfen. Also fragte ich meine Formulierungswissenschaftler und Preformulation-Mitarbeiter, warum sie meine Wirkstoffe stopp(t)en. Sie sagten mir, dass meine Wirkstoffe Probleme mit Löslichkeit und Absorption hätten. Ich dachte, es gäbe Möglichkeiten, meine Wirkstoffe zu überarbeiten, aber es fanden keine rationalen Tests statt. 

Dann erkannte ich 2010, dass es großes Potenzial für rationales drug development gab. Allerdings war computational chemistry für die Arzneimittelentwicklung in Indien nicht verfügbar. Das lag daran, dass niemand diese Art von Arbeit machte und drug discovery gerade erst etabliert wurde. Dann identifizierte ich Personen in anderen Teilen der Welt, die diese Technologie nutzten. Ich sprach mit jemandem, der in seinem Labor in Deutschland Preformulation-Modellierung betrieb. Ich sprach ausführlich mit ihm und beschloss, meinen PostDoc zu verfolgen. Er akzeptierte meine Bewerbung, und ich ging nach Deutschland. Meine Karriere bei Dr Reddy’s lief sehr gut, aber ich hörte auf und ging, um meinen PostDoc zu machen.

Pharma Now: Das ist sicherlich ein anderer Weg; ich denke, die meisten Studierenden machen ihren PostDoc sofort nach dem PhD. Sie machen nie eine Pause und arbeiten nicht in der Industrie. Ich denke, Ihre Sichtweise war anders und könnte für viele Studierende eine Augenöffnung sein. Sie haben Ihren PostDoc aus Notwendigkeit gemacht und nicht, weil es der „richtige Weg“ ist. Ist das richtig?

Dr. Ananthula: Ja, ich habe einen PostDoc gemacht, weil mir niemand die Technologie beibringen konnte. Es gibt nur zwei Wissenschaftler auf der Welt, die sich mit computational modeling jenseits des drug discovery beschäftigen, und einer von ihnen war mein Mentor. Später wurde er Chief Scientist bei Pfizer. Nach 10 Jahren, gründeten wir das International Computational Chemistry Consortium. Er wurde erster Vorsitzender und Gründer des Konsortiums. Er hat mich nominiert, nach seinem Ausscheiden in zwei Jahren der nächste Vorsitzende des Konsortiums zu werden. 

Im Konsortium war ich verantwortlich für die Betreuung vieler Computational Chemists aus den Top-20-Pharmaunternehmen, die an einer gemeinsamen Aufgabe arbeiteten. Computational Chemists aus Firmen wie AstraZeneca, Pfizer, Bristol Myers Squibb und Amgen wurden von mir betreut und dazu gebracht, an einer gemeinsamen Aufgabe zu arbeiten. Dadurch hatten wir zwei wichtige Publikationen: eine über Löslichkeit und eine andere über Prozesschemie. Die Publikationen waren: Die Nutzung der Computerchemie für Prozess- und Wirkstoffentwicklung braucht und die Nutzung der Computerchemie für die Formulierungsentwicklung. Wir haben Modelle für beides entwickelt, was 2,5 Jahre gedauert hat. Sie können sich also meine Lage vorstellen: Ich musste die Leiter führender Unternehmen managen und dafür sorgen, dass sie zusätzlich zu ihrer eigentlichen Arbeit an einer gemeinsamen Aufgabe arbeiteten. Ich musste sie motiviert halten und sicherstellen, dass sie das gemeinsame Projekt über 2,5 Jahre lieferten.

Pharma Now: Das muss sicherlich herausfordernd gewesen sein, aber das war wahrscheinlich eine große Leistung für Sie.

Dr. Ananthula: Wir haben es erfolgreich geliefert und unsere Arbeit veröffentlicht. Danach habe ich noch ein Konsortium gegründet. Ich habe in 6 Jahren zwei Konsortien mit vollständigen Veröffentlichungen geliefert. Ein solches Projekt zu leiten bedeutet nicht nur, ein Konsortium zu gründen und einige Meetings abzuhalten. Es ging darum, es 2,5 Jahre lang ausgerichtet zu halten, sie zur wirklichen Arbeit zu bringen – durch Schreiben, Veröffentlichen und Liefern. Ich war mit dem Projekt zufrieden.

Pharma Now: Das ist wirklich inspirierend, zwei Konsortien zu liefern ist eine enorme Leistung. Aber all diese Arbeit war im Bereich der Wirkstoffentwicklung – wie sind Sie zur Software gekommen?

Dr. Ananthula: Das ist eine sehr gute Frage. Lassen Sie mich kurz den Hintergrund erläutern. Bei Dr Reddy’s – oder in jedem anderen Pharmaunternehmen – wenn Sie ein Lösungsmittel konventionell vom Löslichkeits- in den Screeningsmodus umwandeln müssen, nehmen Sie 10–15 Lösungsmittel und geben Ihr API hinein. Dann schauen Sie sich das Ergebnis visuell an und reichen es ein, das alles geschieht innerhalb von 1 Woche. Dabei müssen Sie das API verbrauchen, was kostspielig ist. In großen Pharmaunternehmen wie Eli Lilly synthetisieren sie nur 1–2 Gramm API, weil es sehr teuer ist und Sie nicht den Luxus haben, alle Tests durchzuführen. Wenn Sie jedoch nicht in der Lage sind, gute Lösungsmittel zu identifizieren, müssen Sie mehrere Lösungsmittel mehrmals screenen – was sowohl zeit- als auch materialaufwendig ist. 

Während des Screenings von Lösungsmitteln gaben mir meine Kollegen die Struktur des Moleküls und ich musste alle von ICH zugelassenen Lösungsmittel screenen. Dann gab ich ihnen eine Liste der Top-10-Lösungsmittel, die sie verwenden konnten. Sie testeten gegenseitig und fanden das richtige. Selbst nachdem meine Kollegen bei Dr. Reddy’s zu anderen Unternehmen gewechselt waren, riefen sie an und stellten dieselbe Frage. Dasselbe passierte mit meinen Kollegen bei Eli Lilly, die zu anderen Firmen gingen und den Eindruck hatten, dass Technologien wie Feststoffscreening und Polymorphenscreening fehlten. 

Als ich mit dem International Computational Consortium arbeitete, fragten wir uns, „Was ist das wichtigste Problem, an dem Sie arbeiten müssen?“. Es gab viele Dinge. Um ehrlich zu sein, hatte ich an fast all diesen Problemen bereits in meinen vorherigen Unternehmen gearbeitet und alle Modelle fertig. Aber ich konnte keinen Zugang dazu geben, weil sie proprietär waren.

Die meisten meiner Freunde rieten mir, Berater zu werden. Sie baten um Dienstleistungen wie Screening-Volumen, Feststoffscreening, Löslichkeit und Stabilitätsvorhersage. Dann fragte ich mich: „Wenn ich diese Arbeit für ein Unternehmen mache, wie vielen anderen Unternehmen kann ich gleichzeitig dienen?“ Ich hatte Nischentechnologien aufgebaut. Ich habe diese Technologien gelernt, als ich von Dr Reddy’s nach Deutschland und dann zu Eli Lilly wechselte. Es hat 11–12 Jahre gedauert, dieses Wissen und diese Technologie aufzubauen. 

Während der COVID-Zeit hatte ich Angst und fragte mich: „Wenn mir etwas zustößt, was würde mit den Dingen geschehen, die ich erfunden habe?“ Ich dachte daran, ein Buch zu schreiben, aber ich hatte das Gefühl, dass heute nur wenige Menschen Bücher lesen. Also, entschied ich mich schließlich, Software zu entwickeln und diese Technologie allen zugänglich zu machen. Ich machte sie so einfach, dass die Menschen mich für Berechnungen nicht mehr brauchen, sie können es selbst auf demselben Genauigkeits- und Präzisionsniveau tun. Ich machte sie benutzerfreundlich mit hoher Genauigkeit und packte mein ganzes Wissen in die Software.

Pharma Now: Erstaunlich. Alles, was Sie gelernt haben, haben Sie in Code umgesetzt, oder sollen wir es ein neues Fach nennen?

Dr. Ananthula: Ja, es ist ein weiterentwickeltes Fach namens Computer Aided Formulation Design (CAFD). Ich habe dieses Fach begonnen, indem ich Wissenschaft einbezogen und es erweitert habe.

Pharma Now: Seit dem Start dieser Software, welche Genauigkeit haben Sie erreicht? Wie viele Projekte haben Sie abgeschlossen?

Dr. Ananthula: In den letzten vier Jahren haben wir über 70 Projekte mit Indiens Top-10-Pharmaunternehmen abgeschlossen. Wir haben 85% Genauigkeit. Alle großen Pharmaunternehmen wie Dr. Reddy’s, Cipla und Glenmark sind unsere Kunden, und sie sind nicht nur Einmalkunden, sondern wiederkehrende Kunden. Heute stehen in unserer Kundenliste viele große Auftragsforschungsorganisationen (CROs), wie Aragen Life Sciences, mit mehr als 5.000 Chemikern, die täglich arbeiten. Viele große Unternehmen nutzen unsere Software kontinuierlich, und sie haben sie auch in ihren SOPs. Sie haben gesehen, dass sie erfolgreich ist. Sie wissen, dass wenn PharmaDEM eine Formel als stabil bezeichnet, und sie im Labor feststellen, dass die Formel irgendwie falsch ist, sie uns nicht in Frage stellen, sondern ihr analytisches Team hinterfragen werden.

Pharma Now: Das liegt an der Erfolgs- und Genauigkeitsrate Ihrer Software.

Dr. Ananthula: Ja, weil sie gesehen haben, dass die Ergebnisse durchweg korrekt sind, und sie sind nur dreimal fehlgeschlagen. Zweimal trat das Problem mit zwei großen Unternehmen auf. Unsere Software zeigte, dass die Formulierungen stabil wären, aber ihr analytisches Team sagte das Gegenteil. Dennoch wandte sich ihr Formulierungswissenschaftler nicht an uns, sie hinterfragten direkt ihr analytisches Team. In Wirklichkeit lag tatsächlich ein Fehler auf ihrer Seite vor.

Pharma Now: Seit COVID dominieren viele neue Technologien wie artificial intelligence (AI), machine learning (ML) und deep technology die Wirkstoffforschung. Natürlich sind viele dieser Technologien noch Buzzwords, und viele Anwendungsfälle stehen noch aus. Aber wie setzen Sie diese neuen Technologien in Ihrer Software um?

Dr. Ananthula: Ich wollte nicht nur AI und ML implementieren. AI ist ein Algorithmus, in den man Daten einspeist und der daraus lernt. Bei ML hat man bereits eine Datenbank und baut ein Modell, das fest ist. Mein Modell arbeitet nicht auf Basis der Daten, es arbeitet auf ersten Prinzipien. Zum Beispiel, F = ma, solange man Masse und Beschleunigung hat, kann man die Kraft vorhersagen. Es erfordert nicht hunderte von Datendateien oder eine riesige Datenbank. 

Es gibt zwei Arten von Wissenschaft: Grundlagenwissenschaft und angewandte Wissenschaft. Ich habe mich auf angewandte Wissenschaft konzentriert, wo viele Gleichungen etabliert und von mehreren Akademikern veröffentlicht wurden. Ich habe mich darauf konzentriert, diese für die Bedürfnisse der Industrie zu nutzen. 

Ich habe die Grundlagen der Chemie und Physik in AI- und ML-Modelle eingebracht, Wissenschaft und Technologie integriert und reale Anwendungen geschaffen. Heute wird das Lösungsmittelscreening im Labor über 2 Monate durchgeführt, weil man alle 72 Lösungsmittel und mehrere Formulierungen testen muss. Stattdessen kann man mit meiner Software das Lösungsmittelscreening an 1 Tag durchführen. An 1 Tag kann man alle 72 Lösungsmittel screenen und die fünf Lösungsmittel mit der höchsten Wahrscheinlichkeit identifizieren. Am nächsten Tag kann man dann die Lösungsmitteltests durchführen und das Lösungsmittel sowie die Formulierung zur Stabilitätsanalyse einreichen.

Pharma Now: Dies ist in industriellen Umgebungen, in denen eine optimale Ressourcennutzung erforderlich ist, äußerst vorteilhaft. Wie viel Ressourcen und Zeit spart die Software?

Dr. Ananthula: Sehr viel. Man kann etwa 40% der Ressourcen und 30–35% der Projektzeit einsparen. Die analytische Belastung wird um 60% reduziert. Das ist die Zukunft. Ich bin mir sicher, dass die Menschen eines Tages diesen Weg einschlagen müssen.

Pharma Now: Eine Reduktion der analytischen Belastung um 60% ist ziemlich beeindruckend. Das macht in Big Pharma, wo Zeitpläne strikt sind, einen großen Unterschied. Wie ist die Akzeptanz Ihrer Software in der Pharmaindustrie?

Dr. Ananthula: Auch das ist eine sehr gute Frage. In der Pharmaindustrie akzeptieren die Leute digitale Lösungen und Fortschritte. Allerdings haben viele Leute in die falschen Produkte oder Methodiken investiert oder diese verwendet. Eine Person aus Big Pharma sagte zu mir, “Dr. Ananthula, wir unterstützen digitale Technologien immer. Wir haben 25 lakhs in ein Unternehmen investiert, das gutes Prozessmodellieren versprochen hat. Wir haben 6–7 Monate und viel Geld in das Projekt gesteckt, aber das Ergebnis war schmerzhaft. Danach haben wir das Vertrauen in digitale Technologien verloren.” Dies ist eine häufige Geschichte bei vielen Unternehmen.

Pharma Now: Ja, unangenehme Erfahrungen können einen von diesen Projekten und Entwicklungen abbringen. Aber das bedeutet sicherlich, dass die Menschen bereit sind, Veränderungen zu akzeptieren; sie haben nur schlechte Erfahrungen gemacht und sind jetzt vorsichtig.

Dr. Ananthula: Es gibt kein Problem mit der Einstellung der Menschen. Ich würde sagen, das Problem liegt darin, die richtige Kombination zu identifizieren. Modellbildung und digitale Integration unterscheiden sich je nach der Person, die sie implementiert, den verwendeten Tools und den für den Kunden gesetzten Erwartungen. Wenn also jemand eine ordnungsgemäße Implementierung durchführen kann, wird er erfolgreich sein. In den 19 Jahren meiner Karriere habe ich mich mit sehr komplexen Projekten beschäftigt, Projekten, für die es keine Literatur gibt. Zum Beispiel habe ich 2018 das Peptollöslichkeitsmodell etabliert. Selbst heute gibt es keinen einzigen Artikel darüber, wie man ein Peptollöslichkeitsmodell erstellt oder die Peptollöslichkeit in organischen Lösungsmitteln vorhersagt. Ich habe 2019 auch ein Peptorpermeationsmodell erstellt. Bis heute wurde keine Studie zur Modellierung der Permeation kleiner Moleküle veröffentlicht, insbesondere zur Peptorpermeation.

Pharma Now: Ausgezeichnet! Arbeiten Sie jetzt ausschließlich an Software oder beschäftigen Sie sich weiterhin mit der Arzneimittelentdeckung?

Dr. Ananthula: In meinen früheren Unternehmen habe ich Arzneimittelentdeckung betrieben. Wenn wir über Risiko eingehen sprechen, lautet die Antwort nein. Ich bin kein Risiko eingegangen aus finanziellen Gründen, weil ich nicht Eigentümer eines Multi-Dollar-Unternehmens werden wollte. Ich habe dieses Unternehmen nur gegründet, weil mein Thema auf ein Unternehmen beschränkt war und ich dieses Thema auf alle Unternehmen ausweiten wollte, insbesondere auf indische Pharmaunternehmen. Ich möchte alle internationalen Technologien, die ich in den letzten 6–7 Jahren gelernt habe, einschließlich Non-conformance-Manufacturing-Technologie und Arzneimittelentwicklungstechnologien, zu allen Pharmaunternehmen bringen.

Pharma Now: Ich denke, die Integration solcher Technologien ist derzeit notwendig. Kürzlich las ich ein Interview mit Kiran Mazumdar-Shaw. Sie sprach über Indiens großen Beitrag zur Impfstoff- und API-Produktion. Sie erwähnte jedoch, dass wir nur 2% des Werts liefern. Wir haben nicht viele kommerzialisierte Patente, und unsere Investitionen sind gering. Was denken Sie darüber?

Dr. Ananthula: Ich stimme zu. Lassen Sie mich noch einen Punkt hinzufügen: Wenn Menschen über 10 Jahre dieselben Prozesse verwenden, wie sollen sie neuen Wert hinzufügen? Ich las einen Artikel von Dr Narayana Murthy, dem Gründer von Infosys. Es ist ein 30 Jahre alter Artikel in einer Telugu-Zeitung. Der Artikel sagte “Wenn Sie eine Aufgabe heute in 8 Stunden erledigen können, sollten Sie sie morgen in 6 Stunden erledigen können. Nur dann werden Sie Zeit haben, neue Dinge zu lernen.” Ich habe dies während meiner gesamten Karriere befolgt. Ich sollte in der Lage sein, die Zeit für jede Aufgabe zu verkürzen; der einzige Weg, dies zu erreichen, ist durch Technologie.

Dasselbe gilt für die Pharmaindustrie in Bezug auf Projektzeitpläne und Projektwert. Zum Beispiel führen Sie heute ein 100-Millionen-Dollar-Projekt durch, aber vor 10 Jahren haben Sie dasselbe 100-Millionen-Dollar-Projekt durchgeführt, und Sie haben eine Pipeline von 100–200 Millionen Dollar für die nächsten 5 Jahre. Das liegt daran, dass die personellen Ressourcen und Praktiken, die Sie anwenden, dieselben sind wie vor 10 Jahren. Sie haben nicht den Mut gesammelt, Projekte mit hohem Wert zu übernehmen. Warum zielen Sie nicht auf 500-Millionen-Dollar-Projekte ab? Nur 3–4 Unternehmen in Indien können komplexe und generische Projekte übernehmen. Die übrigen Unternehmen fühlen sich wohl dabei, an leicht erreichbaren Projekten zu arbeiten. 

Zum Beispiel sind New Chemical Entities (NCE) eine Sache der nächsten Generation, weil in dieser Generation niemand an NCEs denkt. Wenn man in den USA oder Europa schaut, arbeiten sogar Start-ups an NCEs. Bevor ich in die USA ging, habe ich immer gedacht, “Was fehlt? Warum sind wir nicht in der Lage, NCEs zu entwickeln? Warum können wir keine Medikamente herstellen? Haben wir kein Geld?” Yes, we have Geld, und selbst wenn man keines hat, gibt es Hunderte von Investoren, die bereit sind, in Unternehmen zu investieren. In Europa und den USA kann ein kleines Startup Geld generieren. Hier, in Indien, haben wir Big Pharma! Wenn sie Mittel aufbringen wollten, könnten sie das problemlos. Es geht nicht ums Geld. Es ist etwas anderes. 

When I went to the USA, I searched for the answer to this question. Even small startups in the USA are doing research in drug discovery and NCEs, but India's Big Pharma with 20-30 years of experience is not picking up these projects. I realized that it’s the thought process in Europe and the USA. They're directly working on NCE projects, and they have one thought on their minds: they want to work only on NC projects. There is no safe zone. They aim to hit the big goal. After that, they will raise funds. They can raise funds, and this is not about money, it's their ability to raise funds. India has money as well, and we hardly need 7,000 crores to make medicine. Considering India’s GDP, it's not that we don't have money. So, it's not about money, it's more about technology, which is a big gap and that technology is what I want to bring to India.

Pharma Now: While I’m no expert in the field, I can say that you’ve succeeded to some extent in bringing new technologies to India. Best wishes to you, Dr. Ananthula, as you bring more new tech to India. I'm sure with this passion, you will achieve this feat. It was wonderful talking to you. Thank you for joining us at Pharma Now.