Cartas de Advertencia de la FDA Explicadas por el Jefe de Asuntos Regulatorios de Ipca

Pharma Now: Dr. Ballav, bienvenido a Pharma Now. Es un honor recibirlo aquí. Recién estaba revisando su perfil y creo que su trayectoria es increíble. El objetivo de este podcast es inspirar a las próximas generaciones a seguir los pasos de líderes como usted. 

Ya es usted un líder distinguido en la industria, desempeñando un papel importante en asuntos regulatorios en una gran compañía farmacéutica. Queríamos entender cómo comenzó su trayectoria, desde Kolkata hasta convertirse en Head of Regulatory Affairs en IPCA Laboratories. ¿Siempre quiso ser farmacéutico cuando era niño, o su camino fue diferente?

Dr. Ballav: Ciertamente. En realidad, diría que soy una persona sencilla, promedio. De niño fui estudioso y, como la mayoría, quería ser médico. La biología era mi interés principal. Siempre quise invertir más en llegar a ser médico, pero de alguna manera, después del 12.º año, eso no ocurrió. Fui seleccionado para ingeniería y entonces surgió la pregunta: “¿Ahora qué?”

Antes que nada, quiero dar crédito a mi madre. Ella soñaba con que yo fuera científico. Me mostraba programas de televisión sobre biotecnología. Esto fue alrededor de 2006 o 2007. En ese momento la biotecnología no era muy prominente, especialmente en West Bengal, pero había programas orientados a la investigación. Ella me inspiró.

Así que me mudé a Bangalore para mis estudios de grado en biotecnología, junto con química y zoología. Afortunadamente, o desafortunadamente, las cosas salieron bien. En mi primer semestre ya fui el mejor de la universidad. Recuerdo un mensaje de mi padre ese día: “Estamos felices con tu éxito, pero queremos que seas doctorado.” Era su sueño que yo obtuviera un PhD.

Completé mi grado en biotecnología y fui al Vellore Institute of Technology para mi tesis. En ese punto estaba enfocado en ser científico. Pero también vi a mis mayores entrando en la industria y, como cualquier estudiante, pensé: “Ok, ellos están ganando. Yo también necesito ganar.” Así que conseguí un trabajo incluso antes de terminar mi título gracias a mi experiencia de investigación en el Indian Institute of Science.

Me incorporé a una empresa como recién graduado con un MSc, pero el puesto no satisfacía mi curiosidad científica. Quería trabajar de forma independiente y completar proyectos por mi cuenta. Eso me impulsó hacia un PhD. Me mudé a Goa para mi doctorado en biotecnología marina y fui seleccionado como becario INSPIRE por el Ministry of Science and Technology.

Ese doctorado duró cuatro años y medio, lleno de aprendizaje, investigación, planificación de mis propios proyectos, lidiar con altibajos e incluso ganar experiencia docente. Asistí a conferencias, incluidas algunas como esta, donde tengo la oportunidad de hablar, lo que me ayudó a formarme.

Tras completar mi PhD fui seleccionado como National Postdoctoral Fellow en biología de la infección, trabajando en malaria. Inicialmente estaba entusiasmado y trabajaba en un proyecto financiado por el NIH (National Institutes of Health, US). Pero pronto comencé a preguntarme: “¿Y después?” Quería ser científico, pero veía a muchos otros como yo intentando establecerse. Quería algo más seguro, un trabajo estable y reconocimiento. 

Así que después de dos años renuncié, aunque tenía una de las becas postdoctorales mejor pagadas del país. Mi mentor me apoyó y no quería que me fuera, pero decidí que era el momento. Volví a casa y tomé un descanso de uno a mes y medio, un período de profunda introspección.

Luego empecé a postular a empleos. El desafío era que una vez que eres PhD y postdoc, te consideran sobrecalificado para muchos puestos industriales. Y si tu PhD no está alineado con las necesidades de la industria, las empresas dudan. Pero yo creo que si trabajas duro, alguien te dará una oportunidad.

Tuve la suerte de conseguir una mentora, la Dra. Anita Krishnan. Hoy ella dirige Biocon Global R&D. En ese momento estaba en Lupin y me contrató como Senior Executive en su división CMC Biotech. Así comenzó mi trayectoria en la industria. Pasé dos años en Lupin, aprendiendo sobre CMC, procesos industriales, desarrollo de productos y documentación.

Luego recibí una oferta de Biocon para su departamento de Global Regulatory Affairs. Biocon es una compañía enorme y trabajar allí me dio exposición a múltiples presentaciones globales y a un entorno altamente profesional. Allí me formé como un profesional regulatorio completo. Me dio la confianza para manejar proyectos enteros.

Después de Biocon tuve una breve etapa en Aurobindo Curetic Biologics y luego me mudé a IPCA. IPCA es una compañía en crecimiento. Estaban empezando su división de biosimilares desde cero, con su propio conjunto de desafíos. Aquí tuve la oportunidad de establecer el departamento de asuntos regulatorios desde la base.

Este departamento es como mi bebé. Lo nutro cada día, aportando nuevas ideas, alineándome con las directrices regulatorias y contribuyendo con mis aportes. Está muy cerca de mi corazón. Como he estado aquí desde el principio, también tomo las decisiones para mi equipo.

Trabajo bajo la excelente supervisión del Dr. Sanjiv Gupta, que encabeza la unidad de biosimilares en IPCA. Es un líder alentador y positivo y me ha confiado esta responsabilidad. Así que sí, actualmente soy Head of Regulatory Affairs para IPCA Biosimilars.

Ha sido un viaje fantástico. Hay desafíos, pero los enfrentamos como equipo. No hay juego de culpas, solo pensamiento positivo. Comienzo mi día creyendo que no hay problemas, solo soluciones. Siempre que enfrento un reto regulatorio, mi mentalidad es: “Esto tiene que resolverse.” Leo la literatura, sigo las directrices, reviso el desarrollo del producto y continúo avanzando en mi función.

Pharma Now: Antes de seguir, hubo una transición significativa en su carrera, de CMC a Regulatory Affairs. ¿Cuál fue su mentalidad durante ese cambio?

Dr. Ballav: Eso es una gran pregunta. Honestamente, la transición no fue fácil. Cuando me incorporé a Biocon como Assistant Manager, había ciertas expectativas sobre mí. Tenía una base sólida en calidad de producto y CMC, lo que definitivamente ayudó a preparar documentos regulatorios. Sin embargo, no comprendía completamente las guías regulatorias ni cómo estructurar una presentación. Esa parte era nueva para mí.

Los primeros días fueron realmente duros. Tuve la suerte de contar con gestores comprensivos y alentadores que creían en mí. Vieron potencial y me dieron el espacio para crecer. No quería decepcionarlos, y eso me motivó. Cometí errores, sin duda, pero siempre los enfrenté de frente. Creo en discutir los problemas abiertamente, no ocultarlos, porque todo desafío tiene solución si estás dispuesto a aprender.

Así que sí, los primeros tres o cuatro meses fueron difíciles. Como acertaste al decir, una transición así no ocurre de la noche a la mañana. Puedes soñarla y manifestarla, pero lleva tiempo, dedicación y mucho trabajo duro. 

Pharma Now: Correcto. Entonces, Shuvankar, quería dar un paso atrás y entrar en algo como Regulación 101. Para muchos en nuestra audiencia, el término “regulatorio” suena como algo muy complejo o intimidante. Y cada vez que una empresa recibe una carta de advertencia, el precio de las acciones cae entre un 5–10%. La gente realmente no entiende lo que eso significa. ¿Podrías ayudar a desglosar de qué trata el cumplimiento normativo?

Dr. Ballav: Ese es un buen punto para empezar, y quizá en realidad comience con el concepto de carta de advertencia. Se emite una carta de advertencia cuando una empresa no cumple con las expectativas regulatorias, por lo general las relacionadas con las buenas prácticas de fabricación (GMP).

Antes de una carta de advertencia, hay observaciones, que se comunican durante las inspecciones. Pero cuando esas observaciones son serias, se clasifican como mayores y requieren correcciones sistémicas, entonces se emite una carta de advertencia. Viene con un plazo para responder, corregir los problemas y demostrar que ha implementado soluciones. Una vez hecho eso, la carta puede ser levantada.

Ahora, la gente entra en pánico cuando escucha cosas como un USFDA Form 483. Pero honestamente, no creo que haya una gran compañía farmacéutica india que no haya recibido un 483. Lo importante es cómo se responde. Un 483 debe tomarse como una oportunidad para mejorar los sistemas. Al fin y al cabo, no hacemos esto solo para marcar una casilla; lo hacemos por los pacientes, por las personas y por las vidas a las que queremos servir.

Así que sí, recibir un 483 o incluso una carta de advertencia no es algo de lo que sentirse orgulloso, pero tampoco es el fin del mundo. Es una señal para actuar, rápido. No pierdas tiempo en reuniones interminables. Actúa sobre la retroalimentación.

Ahora, para evitar tales problemas en primer lugar, tus Los equipos de Asuntos Regulatorios y Aseguramiento de Calidad deben trabajar estrechamente. QA es responsable de establecer y mantener sistemas; Asuntos Regulatorios aporta las directrices y expectativas de las autoridades globales. Cuando ambos departamentos colaboran y realizan evaluaciones de brechas regularmente, los riesgos disminuyen drásticamente.

Y la evaluación de brechas es crítica; muchas veces los equipos asumen que lo que están haciendo ya es lo mejor. Pero necesitas evaluación constante. Crea una matriz: identifica la brecha, hazle seguimiento y ciérrala. Así te mantienes por delante.

En cuanto a tu punto sobre los precios de las acciones, cuando una empresa recibe una carta de advertencia, a menudo conduce a la paralización de la producción porque los organismos regulatorios pueden dejar de aceptar productos de ese sitio. Por eso reacciona el mercado. Pero, de nuevo, con la mentalidad adecuada, incluso una carta de advertencia puede ser un punto de inflexión.

De hecho, a menudo digo que los profesionales de Regulatory Affairs son como los Avengers; reunimos a todas las partes interesadas. Cuando se logra algo en Regulatory, no es una victoria individual. Es una victoria para toda la organización. Porque al final, Regulatory representa a la empresa ante el mundo exterior, y lo que logramos, lo logramos para todos.

Pharma Now: Correcto. Entonces, volviendo al tema de las cartas de advertencia, la USFDA emite Form 483s y cartas de advertencia. ¿Qué hay de otros organismos regulatorios?

Dr. Ballav: Otros organismos también emiten observaciones, categorizadas como mayores o menores. Por ejemplo, cuando la EMA (European Medicines Agency) audita una instalación, proporcionan observaciones mayores y menores. Si solicitas la aprobación de un producto ante la EMA, auditarán tu sitio. Una vez que superas esa auditoría, tu instalación se considera calificada como EMA-GMP.

Si no la superas, emitirán observaciones con un plazo para su resolución. Se espera que respondas e implementes correcciones dentro de ese plazo.

De manera similar, CDSCO (Central Drugs Standard Control Organization) también da observaciones. A menos que se cierren, no puedes fabricar el producto en cuestión. Las observaciones se emiten a la instalación, pero la mayoría de las veces son específicas del producto, porque las solicitudes son específicas por producto. Así que, si tienes un problema con un producto, no necesariamente detiene toda tu producción, pero la agencia puede perder la confianza en tu sitio en general. Y eso es serio; si una agencia dice, “Hemos perdido la confianza en ustedes,” ese es un mensaje duro y algo que nunca quieres escuchar.

Así que cuando recibes una observación, es crítico tomar medidas y resolverla. Y personalmente he experimentado la satisfacción que viene cuando cierras observaciones con éxito; te da una inmensa felicidad.

Pero lo que no debería suceder son discusiones interminables. “Podríamos hacer esto,” o “podríamos haber hecho aquello.” En cambio, propón un plan de acción claro y ejecútalo.

Además, yo mismo me he enfrentado a auditores de la EMA. A menudo han comentado que, en India, somos demasiado obedientes; tendemos a estar de acuerdo con todo lo que dicen los auditores, en lugar de defender nuestros sistemas. Necesitamos tener más confianza. Si tu sistema es robusto y se basa en buena ciencia, deberías poder justificarlo.

Cuando los auditores formulan una observación, responda con razonamiento científico y lógica. Así entenderán su perspectiva. Si simplemente dice “sí” a todo sin explicación, lo acepta y se convierte en su responsabilidad corregirlo. La confianza y la comunicación son clave.

Pharma Now: ¿Cuáles son algunas de las agencias regulatorias más importantes en todo el mundo?

Dr. Ballav: El Las dos agencias más críticas son la EMA (European Medicines Agency) y la USFDA (United States Food and Drug Administration).

Si su instalación recibe la certificación GMP de la EMA, es una ventaja significativa. Una vez otorgada la aprobación de la EMA, a menudo cubre a varias otras agencias también. Por ejemplo, la MHRA (la agencia regulatoria del Reino Unido) sigue las directrices de la EMA, por lo que la autorización se vuelve más sencilla. Además, muchos países ROW (Rest of World), como Vietnam, Tailandia, Singapur y Sudáfrica, aceptan o reconocen las aprobaciones de la EMA o la USFDA. Por lo tanto, si está aprobado por un regulador importante, los mercados semi-regulados y más pequeños suelen ser más fáciles de acceder.

Sin embargo, India es un caso un poco diferente. Incluso si tiene la certificación GMP de la EMA o la USFDA, la CDSCO (Central Drugs Standard Control Organization) auditará su instalación de forma independiente. No dependen de aprobaciones extranjeras porque operan bajo su propia jurisdicción, y en realidad apoyo ese enfoque.

En India, cada estado tiene su propia oficina zonal que realiza inspecciones. Estas oficinas zonales visitan las instalaciones, llevan a cabo auditorías y garantizan el cumplimiento de las normas nacionales. Es un sistema sólido que asegura la responsabilidad local, independientemente de las aprobaciones globales.

Pharma Now: Correcto. Como dijo acertadamente, el equipo de Regulatory Affairs es básicamente como los Vengadores; convocan a todos cuando llega el momento. Entonces, ¿qué tan difícil es para su equipo coordinarse con cada departamento, y en qué etapa comienzan a involucrarse?

Dr. Ballav: Los profesionales regulatorios suelen trabajar directamente con los jefes o líderes de departamento. ¿Es difícil? Bueno, no todos los dedos de la mano son iguales, ¿verdad? Así que sí, puede ser un desafío. Pero como persona de regulatory, debe tener una mentalidad calmada y serena, que entienda los desafíos de los demás y sepa cómo hacer que las cosas se hagan.

Cuando habla con un líder de departamento, no puede simplemente imponer plazos o requisitos. También debe comprender sus limitaciones. Mantenga un diálogo. Reúna a todos en la misma mesa, discuta el plan y ejecuten juntos. Estar en regulatory es como liderar un proyecto, pero sin llamarse a sí mismo líder.

De hecho, no obtiene un trono, pero desempeña el papel de líder. Reúne a todos y lo escuchan porque entienden la importancia de su función. Todos sus datos pasan por usted. Por lo tanto, ante todo, debe ganarse su confianza. Una vez que gane su confianza, compartirán los datos con usted.

Cumplir los plazos requiere desglosar grandes objetivos en planes más pequeños y manejables. Cree una matriz estructurada para realizar un seguimiento de cada parte: qué está planificado, qué está retrasado y qué riesgos plantea ese retraso. Por ejemplo, una sola presentación tiene múltiples secciones. Tenga una Target Completion Date (TCD) para cada sección. Mantenga seguimientos suaves, y si alguien enfrenta un desafío, hable con esa persona, comprenda y vea cómo puede ayudar. Involucre al equipo de gestión de proyectos cuando sea necesario.

El trabajo interfuncional abarca todo, desde el desarrollo de clones hasta el envasado y la adquisición de materias primas. Regulatory Affairs depende en gran medida de Quality Assurance y Project Management. Por supuesto, la estructura puede variar de una empresa a otra. A veces, regulatory identifica cuellos de botella y los señala al equipo de proyectos para su resolución. Así es como ayuda la colaboración.

Pharma Now: Excelente. Ahora, todos conocemos el cumplimiento regulatorio en las empresas farmacéuticas, pero ¿qué tan diferente es cuando se trata de biosimilares y biofarmacéuticos?

Dr. Ballav: Cuando habla de biofarmacéuticos o biosimilares, la diferencia central radica en la propia molécula: molécula pequeña frente a molécula grande. Los biosimilares son moléculas proteicas grandes, por lo que, naturalmente, son más complejos.

El trabajo es mucho más extenso. Hay una enorme cantidad de I+D involucrada. Desde el desarrollo de clones, se trabaja con sistemas biológicos, no con máquinas. Estos sistemas tienen un comportamiento inherente; debe tener un control estricto para garantizar que se comporten de manera consistente con el tiempo.

Existe procesamiento upstream y procesamiento downstream, ambos trabajan sobre sistemas biológicos. En contraste, la farmacéutica de molécula pequeña es relativamente sencilla. Incluso el expediente regulatorio para la farmacéutica es mucho más pequeño. Solo para dar una idea aproximada: un expediente típico de farmacéutica podría ser de 500 a 600 páginas, incluyendo los Módulos 1 a 5. Para biosimilares, podría llegar a 6.000 a 7.000 páginas, incluidos los informes clínicos. Así que sí, es casi 10 veces más en términos de alcance. No estoy menospreciando la farmacéutica, pero eso es solo un hecho.

Pharma Now: Entonces, reguladores como la USFDA han comenzado recientemente la circulación interna de herramientas basadas en IA. ¿Cómo está impactando la IA el trabajo de los profesionales regulatorios?

Dr. Ballav: La IA no está impactando directamente a los reguladores; en realidad nos está ayudando. Aún está en sus primeras etapas, pero estamos explorando activamente cómo usarla mejor. En regulatory affairs, la velocidad lo es todo. A menudo necesitamos resúmenes rápidos o percepciones inmediatas, y ahí es donde la IA ayuda, especialmente en el procesamiento de datos.

Sin embargo, la validación es clave. La IA extrae de sus fuentes disponibles, que pueden no ser siempre completas. Si algunos datos están en formatos no digitalizados, como copias en papel, la IA los perderá. Por lo tanto, lo que la IA nos proporcione debe validarse con documentos oficiales. La IA también se está explorando en el desarrollo de procesos, particularmente con la extrapolación y las predicciones del design space. Esto puede reducir el número de experimentos que necesitamos realizar, ahorrando tanto tiempo como costos.

Algunos equipos también están utilizando IA para redactar expedientes, responder a consultas regulatorias e incluso para inteligencia regulatoria. Por ejemplo, leer 150 consultas manualmente lleva tiempo. Pero una herramienta de IA puede proporcionar plantillas estructuradas, ayudando a agilizar nuestras respuestas.

Aún así, la experiencia en el dominio es innegociable. Debes conocer la ciencia y las normas al dedillo, porque solo entonces puedes detectar si la IA ha pasado por alto algo crítico. Es un asistente poderoso, no un sustituto.

Pharma Now: Con la implementación actual de la IA, la alucinación es un desafío real. Creo que es crítico cómo se diseña y desarrolla el modelo.

Dr. Ballav: Absolutamente. Ahí es donde la validación del modelo se vuelve tan importante. Si te refieres al enfoque de la USFDA sobre la IA, enfatizan el compromiso temprano. No están diciendo que simplemente procedas e implementes; lo que quieren es una prueba de concepto. 

Necesitas discutir tu concepto de IA con ellos de antemano, mostrar cómo funciona y obtener retroalimentación antes de la implementación a gran escala. La agencia no quiere que se le comunique después del hecho: “Ya lo hicimos y no se puede cambiar.” Así que, ejecuten sus lotes piloto, demuestren la fiabilidad del modelo y aseguren que sea válido en el contexto regulatorio antes de continuar. Ese es el enfoque correcto.

Pharma Now: Dada su experiencia de décadas, debe haber visto auditorías complicadas. ¿Hubo alguna vez un momento en que se sintió completamente atascado o inseguro sobre cómo seguir?

Dr. Ballav: No diría que me sentí indefenso, pero sí, ha habido momentos desafiantes. Las auditorías no siempre son fluidas; hay días buenos y días difíciles. Aunque no puedo entrar en ejemplos concretos, ya que represento a mi organización, puedo decir que nos hemos enfrentado a observaciones inesperadas incluso cuando todo parecía ir perfectamente.

A veces, una observación menor puede sentirse abrumadora, especialmente cuando se comprenden sus implicaciones. Pero las auditorías, en esencia, son oportunidades de mejora. He visto situaciones en las que recibimos una observación menor, no una que afectara la calidad del producto o la seguridad del paciente, pero que señalaba una brecha en nuestras prácticas. 

Nos lo tomamos en serio y construimos un sistema más robusto alrededor de ello. Con el tiempo, esa observación menor ayudó a prevenir posibles problemas futuros. Así que sí, las auditorías pueden ser estresantes, pero si se toman positivamente, se convierten en hitos de aprendizaje que impulsan el crecimiento y la mejora.

Pharma Now: Entonces, según usted, ¿cómo será el futuro de los asuntos regulatorios? ¿Cuáles son las nuevas tendencias que deberíamos vigilar?

Dr. Ballav: El futuro de los asuntos regulatorios es muy prometedor. Como mencioné durante la discusión del panel hoy, hay casi 180 moléculas biológicas que están perdiendo la exclusividad de patente, pero solo alrededor del 10% de ellas se han convertido en biosimilares. Eso deja una brecha enorme que debe llenarse.

Para los profesionales regulatorios, ya no es suficiente permanecer confinados a un solo dominio o aferrarse al pensamiento tradicional. Tienes que actualizarte, aprender algo sobre desarrollo comercial, mantenerte al tanto de las tendencias del mercado, explorar herramientas regulatorias de IA y comprender la inteligencia regulatoria. Si eres de mente abierta y proactivo, evolucionarás con la industria y seguirás siendo relevante.

Pero si continúas trabajando dentro de un marco estrecho y tradicional, puede volverse desafiante, especialmente a medida que la IA empiece a asumir ciertos roles. Por eso la clave es mejorar continuamente tus habilidades y adelantarte a la curva. 

Pharma Now: Ese es un mensaje muy importante. Fue un verdadero placer aprender sobre los asuntos regulatorios y sus diversas dimensiones. Muchas gracias por compartir sus ideas, fue realmente fantástico hablar con usted.

Dr. Ballav: Muchas gracias por invitarme. Mientras hablaba con ustedes, incluso a mí me surgieron nuevas ideas, reflexiones que no esperaba. Realmente aprecio la oportunidad de expresarlas. Gracias una vez más por recibirme.

Pharma Now: Dr. Ballav, entraremos en la ronda rápida. 

Dr Ballav: Sí, claro. Listo.

¿Qué es lo primero que notas en los asociados jóvenes?

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¿Cuál es un valor de liderazgo que nunca ha comprometido?

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Si surge una consulta crítica a las 21:00, ¿quién debe dar la alarma: el Ejecutivo o el Líder?

Líder

¿Qué les dice a su equipo cuando están atascados con una presentación difícil?

Paciencia, evitar la saturación, buscar asistencia

¿Qué es más difícil: explicar la ciencia a los reguladores o explicar la regulación a los científicos?

Explicar la regulación a los científicos

¿Un libro, una cita o un mentor que moldeó su pensamiento regulatorio? ¿Puede nombrarlo?

Un mentor. Lo nombraría Dr. Sanjiv Gupta.

Si tu legado fuera un paso o una frase, ¿qué te gustaría que dijera?

Lo nombraría energía y entusiasmo.

¿Cuál es un consejo para los jóvenes profesionales que ingresan a asuntos regulatorios en biosimilares?

Aprovechar la energía y el desarrollo de conceptos

Pharma Now: Está bien. Maravilloso. Creo que esa es la respuesta divertida. Buenas respuestas.

Dr. Ballav: Muchas gracias. 

Para escuchar las ideas completas del Dr. Ballav sobre liderazgo y precisión en asuntos regulatorios, sintoniza el podcast completo que ya se transmite en nuestro canal de YouTube.