La perspectiva audaz de Pritha Aggarwal: ¿Existe realmente el equilibrio entre trabajo y vida?

Pharma Now: Bienvenida a Pharma Now, Pritha Aggarwal. Actualmente eres la Directora Asociada de Desarrollo de Producto en IAVI. Es un placer tenerte aquí en Pharma Now.

Sra. Aggarwal: Muchas gracias por invitarme. Esta es una gran oportunidad para conectar con ustedes.

Pharma Now: Antes de preguntar sobre tu trayectoria y tus logros, me gustaría entender qué entra dentro de tu ámbito como Directora Asociada de Desarrollo de Producto. ¿Qué actividades supervisas en IAVI?

Sra. Aggarwal: He trabajado en el espacio de desarrollo de vacunas y anticuerpos durante más de una década. Me apasiona llevar la innovación desde la investigación y hacerla accesible al público. Dentro de este espectro, mi función es identificar brechas en el ecosistema de desarrollo de productos novedosos, ver quién está haciendo qué, construir estrategias con visión externa e implementar esas estrategias —que incluyen recaudación de fondos, establecimiento de colaboraciones y gestión de riesgos en proyectos. Trabajo con empresas; trabajo con diversos académicos e industrias en India. Por supuesto, nosotros (IAVI) tenemos colaboraciones globales que ayudan a unir todo esto. 

Pharma Now: IAVI se centra principalmente en vacunas y tiene un portafolio amplio. ¿Puedes compartir algo de información sobre su portafolio de vacunas?

Sra. Aggarwal: En IAVI, nos centramos principalmente en vacunas, así como en el desarrollo de vacunas y anticuerpos para la salud pública. Una de nuestras áreas principales de enfoque es el VIH. De ahí proviene nuestro nombre; IAVI es la abreviatura de International AIDS Vaccine Initiative. A lo largo de los años, hemos evolucionado porque nos dimos cuenta de que nuestras tecnologías pueden utilizarse más allá del VIH. Ahora, estamos trabajando en el ámbito de la tuberculosis (TB).

El otro espectro importante que estamos abordando son las enfermedades pandémicas, especialmente enfermedades como Lassa, que afecta a una población muy específica en regiones africanas pero tiene potencial a nivel pandémico. En India, estamos trabajando en una enfermedad muy interesante: la enfermedad por mordedura de serpiente. Afecta a una población desatendida. No ha habido trabajo ni innovación en el último siglo sobre esta enfermedad, así que estamos intentando abordarla. Luego está la resistencia antimicrobiana —que yo y el mundo creemos— es una nueva pandemia. Nosotros, como organización, intentamos conectar todo el trabajo realizado en la gran industria farmacéutica y en el espacio de descubrimiento.

Pharma Now: Manejas un portafolio bastante diverso. ¿Cómo llegaste a esta posición? Obtuviste un título del Indian Institute of Technology (IIT), Bombay. ¿Cómo te condujo tu título hasta aquí y por qué elegiste este campo específico —enfermedades poco frecuentes?

Sra. Aggarwal: Siempre quise hacer algo en biología. Cuando estaba en la escuela, solía pensar que existen células y enzimas y todas esas cosas que impulsan a la humanidad. Creo que mi amor por la materia (biología) me llevó a mi Máster en Biotecnología en IIT Bombay. Allí, mis brillantes profesores y el ecosistema hicieron que me enamorara aún más de la materia que del campo.

Pharma Now: ¿Has sentido pasión por la biotecnología desde la infancia?

Sra. Aggrawal: No diría desde la infancia, pero sí, la ciencia siempre me ha fascinado. Siempre quise saber más o profundizar en un tema. Cuando estudiaba, no quería limitarme a la investigación; también quería aplicar (mis conocimientos) a algo.

Así que, después de terminar mi licenciatura, me mudé a Bangalore por un tiempo. Trabajé en Strand Life Sciences, que era una startup especializada en bioinformática. Intentaban averiguar cómo convertir los datos en aplicabilidad real. Luego, aproveché esta oportunidad en IAVI. He trabajado en IAVI casi 10 años, pero no hago el mismo trabajo. Entonces, su portafolio diverso me ha permitido experimentar en diferentes campos. Creo que, para mí, el punto de inflexión fue la convergencia de la ciencia, la innovación, la salud pública y la construcción de países. Estos elementos me forjaron hasta ser lo que soy. 

Te puedes imaginar a una persona de 25 años que acaba de hacer mucha ciencia y está motivada para hacer esto y se le permite ser parte de la construcción nacional. Creo que eso fue lo que me trajo aquí. Fue gracias al gobierno y a visionarios en el gobierno que querían pensar más allá de lo que ya ocurría en India. Pensaron, “India está haciendo mucho trabajo en biosimilares, pero ¿por qué no podemos innovar? ¿Por qué no podemos hacer trabajo novedoso?” Pensaron en qué se necesitaría para que India hiciera trabajo novedoso. Entonces, involucraron a jóvenes profesionales —como yo— para averiguar por qué India no podía realizar trabajo innovador en este campo. Y eso fue lo que hicimos: mapeamos lo que había en el país, hablamos con gente, y también con personas en el extranjero. Identificamos los pequeños puntos de dolor, y dijimos, “Si estos puntos de dolor se pueden eliminar, tal vez podamos avanzar un poco más.” Así fue como empezamos a construir una nación pensando 10-15 años más allá de lo que podemos hacer ahora, lo que tendrá un impacto 10-15 años después y aquí estamos. 

Comenzamos algo hace 10 años, y ahora estamos viendo resultados fructíferos. Creo que la mejor validación de nuestro pensamiento fue durante la COVID. El mundo estaba en una pandemia, pero en ese momento había elementos que habíamos pensado 5-6 años antes y que empezamos a implementar.

Hablemos de algo sencillo: ensayo inmunológico clínico. Como ni siquiera podíamos desarrollar productos normales, los ensayos requeridos para los ensayos clínicos se realizaban fuera de India. Así que cuando pensamos, “Si India quiere fabricar una vacuna novedosa, necesitamos tener la capacidad para realizar trabajos de ensayo novedosos aquí en India.” Entonces, le pedimos al gobierno que financiara y construyera ese ecosistema. Pensamos en esto cuando el dengue era una enfermedad importante. Así que desarrollamos un ensayo para dengue. 

Cuando llegó el COVID, había una instalación con personas que ya sabían cómo realizar ensayos clínicos. Habían formado a su personal y contaban con recursos regulatorios. Por lo tanto, el proceso de aprobación del ensayo sucedió rápidamente y toda la instalación se utilizó para realizar ensayos para vacunas contra el COVID. Así que no tuvimos que enviar esas pruebas a alguien fuera de India. Eso fue la validación de que estábamos pensando en la dirección correcta porque los elementos que habíamos construido pudieron aprovecharse muy rápidamente para el desarrollo de vacunas contra el COVID. Ahora, el COVID es una historia de cuatro años, pero fue una señal temprana de validación. 

A medida que avanzamos, están surgiendo otras enfermedades pandémicas y enfermedades con potencial pandémico. Por lo tanto, no deberíamos pensar en lo que ya se ha hecho o en lo que podría hacerse mejor. En cambio, pensemos en lo que va a ocurrir dentro de 15 años. Podemos ampliar el horizonte ahora mismo para estar listos para los próximos 15-20 años. Creo que ahí es donde nos encontramos hoy.

Pharma Now: Como dijo antes, siempre ha sido muy apasionada por la ciencia y su aplicación en el mundo real. También mencionó un punto muy importante: “Construir una nación”. Entonces, ¿cómo se le quedó grabada esta idea en la mente? ¿Qué la motiva a construir la nación o a contribuir a su crecimiento?

Sra. Aggarwal: Lo que me impulsa es la innovación y la ciencia . Creo que no estamos en un punto en el que tengamos todos los recursos. En algún momento nos hemos conformado con la mediocridad, pero necesitamos esforzarnos por la excelencia. Tenemos todas las piezas en su lugar, pero necesitamos unir todo y ampliar el horizonte. Cuando conversé antes con estudiantes indios, observé que nuestros estudiantes (estudiantes indios) son brillantes. Contamos con un magnífico conjunto de talento, pero no se inculca el pensamiento crítico en los estudiantes. No digo que no tengamos la capacidad, pero no se brindan oportunidades de pensamiento crítico a los estudiantes. Si se les proporciona una formación adecuada a través de un mentor de formación, podemos tener una base sólida de personas que sepan pensar en un problema y encontrar la solución en lugar de derivar algo de lo que ya está disponible.

Entonces, para responder a su pregunta: Mi pasión no es solo la construcción de la nación, mi pasión es la innovación en la ciencia. Para lograr eso, tenemos que cultivar y nutrir algo (estudiantes) que ya tenemos y de lo que no carecemos. Se trata simplemente de poder construir un camino capaz de llevar las innovaciones. Es aún más crítico para una nación como la nuestra porque tenemos nuestros problemas. Cuando hablamos de enfermedades, hay una multitud de regiones dentro de nuestro país (India). Tenemos un entorno urbano y un entorno rural. Somos tantas naciones dentro de una nación. Por lo tanto, para resolver nuestros problemas, necesitamos un pensamiento autóctono y el simple hecho de mirar la innovación mundial no va a ser suficiente para nosotros. Por eso dije, “La innovación es lo que me impulsa.” Y por eso creo: La innovación es un camino para construir una nación.

Pharma Now: Eso estuvo muy bien dicho, Pritha. A lo largo de los años, ¿qué desafíos ha enfrentado debido a su trayectoria profesional? Como mujer, ¿ha enfrentado desafíos diferentes a los que enfrentaría un hombre? ¿Qué enfoque innovador está adoptando en su vida? Estoy seguro de que ha enfrentado muchos obstáculos, pero ¿cómo la apoyaron y alentaron su familia y quienes la rodean?

Sra. Aggarwal: Ser mujer u hombre no tiene nada que ver con la forma en que expresas tus pensamientos o ideas porque lo que importa es la inteligencia, no el género. En cuanto a su pregunta, tengo mucha suerte porque siempre he tenido mentoras, profesoras, visionarias y líderes femeninas, en particular aquellas que han seguido el mismo camino. Cuando estaba en la universidad, mi profesora, Swati Patankar, fue una profesora y científica brillante. Tuve una gerente en mi puesto anterior que era mujer. Cuando trabajé con entidades gubernamentales, una de mis mentoras fue una visionaria brillante. Así que nunca estuve en una sala donde yo fuera la única mujer. He visto mujeres que se sentaban en la cabecera de la mesa, dirigiendo reuniones.

Creo que eso es importante porque tener liderazgo sin diferenciación de género te ayuda a convertirte en una persona más intrépida. No creo que tenga que rebajar mis ideas para una persona, un hombre o una mujer, porque nunca he visto a alguien hacer eso . He visto a personas que no dejaron que su género gobernara sus decisiones, y he tenido la fortuna de hacer lo mismo.

Dicho esto, es muy difícil no pensar en las mujeres en la ciencia y en sus situaciones, particularmente cuando están en la alta dirección. Probablemente no sea la persona adecuada para hablar sobre la igualdad de las mujeres en el ámbito doméstico y en mi carrera porque no tengo hijos. Sin embargo, he visto muy de cerca cómo las responsabilidades compartidas del hogar interfieren con el liderazgo. Es simplemente el doble de trabajo que hay que hacer, pero creo que estamos evolucionando. No me gusta pensar en ello. Por supuesto, enfrentamos nuestros desafíos, pero no es un camino definido. Preferiría centrarme en las líderes femeninas empoderadas que he conocido y de las que necesito tomar pistas: entrar en una sala y decir la verdad sin intimidarse. 

Pharma Now: Es maravilloso que haya tenido tantas líderes muy solidarias. Hablemos más sobre las enfermedades en las que está trabajando. ¿Las mordeduras de serpiente son una enfermedad muy rara, y puede contarnos más al respecto? ¿Cómo se desarrollan las vacunas para este tipo de enfermedades raras?

Sra. Aggarwal: La mordedura de serpiente no es una enfermedad rara. Solo una población selecta resulta afectada por esta enfermedad. Las víctimas de las mordeduras de serpiente incluyen a personas que trabajan en zonas rurales y forestales, agricultores o personas en áreas tribales. Cuando trabajan en el campo, son mordidos por serpientes. En lugares así, llegar a un hospital lleva tiempo. No son los únicos en ser mordidos, pero tienen limitaciones y no tienen acceso rápido a la atención médica. Por lo tanto, las mordeduras de serpiente no son raras, pero su carga es muy alta. No hay datos suficientes para concluir que sea una enfermedad importante porque la población afectada está marginada y además no tiene acceso a la atención sanitaria. Al analizar toda esta información, es una enfermedad importante que ha sido descuidada debido a la población que se ve afectada principalmente. Digo que está descuidada porque nuestra intervención actual es el anti-snake venom.

La tecnología del antiveneno tiene al menos 100 años. No ha habido innovación en la tecnología del antiveneno durante el último siglo. Para ponerlo en contexto, el siglo pasado fue 1924. Así que no ha habido mucha innovación en este ámbito. Como resultado, el antiveneno tiene muchas limitaciones. Una de ellas es que para cuando el paciente llega al hospital ya debe haber pasado por muchas toxicidades. Otra es la forma en que se fabrica el antiveneno. No protege contra el veneno de todas las especies de serpientes. Protege solo contra el veneno de especies específicas. También hay muchos efectos secundarios: se producen muchas reacciones anafilácticas y antialérgicas porque el proceso de fabricación del antiveneno no se ha actualizado, por lo que puede haber muchas impurezas en el producto. 

Ese es un problema descuidado. Ninguna Big Pharma va a trabajar en ello. Por eso estamos intentando incorporar el elemento de los anticuerpos. El antiveneno que nosotros (IAVI) tenemos es un anticuerpo policlonal. Estamos intentando convertirlo en un anticuerpo monoclonal creando un anticuerpo que apunte a una amplia gama de especies. Hay múltiples especies de serpientes, y puede que exista una proteína común entre todas. Estamos creando un anticuerpo que apunte a este epítopo común para que obtengas un solo producto que pueda neutralizar muchas especies venenosas. No tendrá efectos secundarios y será seguro porque el producto original se deriva de humanos. Esa es una de las formas en que el campo está innovando. 

También hemos estado pensando en mejoras. El producto actual está muy purificado y concentrado. Sin embargo, el campo está realmente en sus etapas iniciales y no tenemos mucha inversión en I+D. Tenemos productos que existían antes de que se implementaran las regulaciones actuales. Por lo tanto, cuando intentamos crear un producto nuevo, una de las preguntas más difíciles que enfrentamos es, “¿Cómo se realizan los ensayos clínicos para las mordeduras de serpiente?” Creo que esa es una pregunta candente que estamos tratando de responder. Así que todos estos elementos necesitan ser pensados y tener un poco más de camino a seguir.

Pharma Now: Ya que estamos en el tema de los ensayos clínicos, ¿es un desafío seleccionar una cohorte y realizar ensayos clínicos en zonas rurales?

Sra. Aggarwal: Absolutamente. Tenemos datos anecdóticos sobre dónde ocurren las mordeduras de serpiente. No tenemos datos reales sobre una región en particular con el mayor número de mordeduras. Si los tuviéramos, los ensayos clínicos podrían diseñarse específicamente para esa área. Entonces, al entrar en ensayos clínicos, hay muchas preguntas. Primero, necesito identificar la región a la que debo ir y diseñar un ensayo. ¿Cuál es el cálculo estadístico? ¿Cuál es el número promedio de mordeduras en el área en 2 años? No tengo estos datos de referencia sobre los que pueda comparar o diseñar mis ensayos. Ni siquiera tengo una vía. Así que, si estoy diseñando un ensayo, debería tener una vía para llevar a alguien a la clínica. Por ejemplo, si sé que alguien está siendo mordido, necesito tener una vía definida—una rutina estándar de atención—en esa zona. Pero esto falta. Por lo tanto, está (la tecnología del antiveneno) tan descuidada y no se piensa en ello. Para construir esta base para los ensayos clínicos se requiere mucha inversión. Y esta inversión no es solo en obtener un producto o fabricar un producto, es para construir un ecosistema para probar el producto.

Pharma Now: ¿Cómo planea IAVI abordar estos desafíos? Como mencionó, hay que crear planes y asegurarse de que se implementen adecuadamente en las regiones rurales. ¿Cuáles son sus planes para lograrlo?

Sra. Aggarwal: Actualmente estamos en una etapa muy temprana de I+D. Tenemos un anticuerpo en las primeras etapas que ha sido descubierto. Tenemos la intención de responder primero a la pregunta, “¿Cómo debe ser el producto? ¿Cuáles son las necesidades de su candidato en etapa temprana para obtener un producto? ¿Cuál debería ser esa vía?” Tenemos la intención de realizar un par de consultas este año y el próximo para ayudar a identificar estas brechas exactas. Entender a las personas que están en el campo y que tienen la información adecuada para que, una vez que la identificación de brechas y el diseño del producto estén completos, podamos pensar en dónde estamos y cómo llegamos allí. Creo que nos faltan ambas cosas ahora mismo: dónde estamos y qué debe suceder. Planeamos realizar una serie de consultas para primero identificar el problema y luego construir una hoja de ruta hacia ello.

Pharma Now: En las zonas rurales, cuando hablamos de la enfermedad por mordedura de serpiente, IAVI está actualmente en la fase de I+D de desarrollo de anticuerpos para minimizar el efecto o curar las mordeduras de serpiente. ¿También podríamos desarrollar una vacuna para alguna de estas enfermedades para prevenir la concentración de la enfermedad?

Sra. Aggarwal: Teóricamente, la respuesta es sí. Dr. Mahesh Bhalgat habló sobre una de las innovaciones, y él utilizó la frase “vacunología inversa”. El concepto completo de la reverse vaccinology es que conozco las bases en mi epítopo o el antígeno para los cuales tengo el anticuerpo. Sé que si hay un antígeno, el anticuerpo actuará en consecuencia y tratará de neutralizarlo. Ahora, si sé eso, he averiguado la estructura del antígeno. Entonces, reconstruyo el antígeno y fabrico algo exactamente como el antígeno en el cuerpo; puede usarse como vacuna. Ese es todo el concepto detrás de la reverse vaccinology. Como un rompecabezas. Si conozco una pieza del rompecabezas, puedo mapear esto y usar eso como vacuna. Teóricamente, sí, si tengo un anticuerpo que puede neutralizar ampliamente, puedo usar el concepto de reverse vaccinology para diseñar un antígeno que pueda emplearse como vacuna. Si alguien está pensando en la viabilidad y factibilidad de la vacuna, no creo que hayamos llegado a una etapa en la que exista un anticuerpo de neutralización amplia para la enfermedad por mordedura de serpiente.

Pharma Now:Este es un concepto nuevo que está surgiendo, y su explicación fue muy sencilla de entender. También mencionó que se están enfocando en TB y HIV. ¿Qué planes tiene IAVI para estas enfermedades y qué terapias están desarrollando?

Sra. Aggarwal: Para HIV, tenemos múltiples productos en nuestra cartera. En HIV, estamos trabajando en dos áreas, a saber, vacunas contra el HIV y anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV. Dentro de la vacuna contra el HIV, estamos desarrollando una serie de antígenos y aprovechando diferentes plataformas, utilizando la plataforma de mRNA, para llevar rápidamente los antígenos a ensayos clínicos y fabricarlos de forma rápida y en distintas líneas. Luego podemos ver cuál tiene mayor impacto. 

Estamos realizando los ensayos G001 y G003 en África. Además de eso, tenemos el concepto de anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV. Estos son un cóctel de varios anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos dentro de un virus, por lo que, en conjunto, pueden neutralizarlo. Planeamos comenzar ensayos clínicos de Fase 1 en 2025. Acabamos de fabricar el lote piloto para la Fase 1 y pronto realizaremos los ensayos clínicos en colaboración con el National Institute of Health (NIH).

Pharma Now: Eso es estupendo. ¿Cuánto estima que durarán los ensayos clínicos?

Sra. Aggarwal: Un ensayo clínico típico lleva mucho tiempo. Hay tres etapas: Fase 1, Fase 2 y Fase 3. Creo que con el HIV es muy complejo porque para la Fase 3 necesitamos entender los efectos y la eficacia del producto en una población amplia. Las nuevas intervenciones están cambiando el campo del HIV. Por ejemplo, tenemos un fármaco llamado Profilaxis preexposición (PrEP), que ayuda en la prevención del HIV. También tenemos una política que es, Analizar y tratar. Aquí, tan pronto como el paciente da positivo en la prueba de HIV, se le trata en el acto. Para diseñar el ensayo de la vacuna, necesitas una población propensa al HIV. 

Pero con estas intervenciones, encontrar una población propensa al HIV es difícil y también es difícil saber si una población ya está en algún fármaco preventivo para poder probar algo que es para la prevención. Así que diseñar un ensayo requiere una porción mayor de la población. Volviendo a su pregunta sobre cuánto tiempo toma: todos estos elementos de diseño contribuyen al cronograma del ensayo. Por lo tanto, a menos que ideemos un diseño innovador de ensayo de vacuna o ensayos sin un endpoint, los ensayos clínicos requerirán mucho tiempo. Ese tiempo no disminuirá a menos que creemos nuevas formas de realizar ensayos clínicos, ensayos clínicos adaptativos o ensayos de medicina experimental.

Pharma Now: Comprensible, espero ver pronto algunas innovaciones en este sentido para que se reduzca el periodo de los ensayos clínicos. Hablando del tiempo, la gente habla del equilibrio entre trabajo y vida personal. Estoy seguro de que ha pasado por fases en las que tiene que priorizar a su familia y en otros momentos su trabajo, su puesto corporativo, pasa a primer plano. ¿Cree en el equilibrio entre trabajo y vida personal? ¿Cómo ha logrado mantener ese equilibrio?

Sra. Aggarwal: Tengo una relación de amor y odio con esta terminología porque no creo que exista. Alguien me dijo que todo el mundo tiene cajas en su vida: la caja del trabajo, la caja de la pareja, la caja de los hijos, la caja de los padres y la caja de los amigos, y hay que dedicar suficiente tiempo a cada caja para tener una vida sostenible. En última instancia, depende de usted qué caja priorizar en cada momento. Para mí, el equilibrio entre trabajo y vida no cuenta como 24 horas. Lo veo desde una perspectiva más amplia. Por ejemplo, en lugar de mantener un equilibrio trabajo-vida de un solo día, debería ser un equilibrio trabajo-vida de una semana o de un mes. Si he estado luchando durante los últimos cuatro años para llegar a un punto en mi carrera, quizás me tome un año libre para comprenderme o permitirme crecer mental o emocionalmente. Eso es equilibrio trabajo-vida para mí.

Pharma Now: Este concepto es sin duda intrigante porque estoy seguro de que la mayoría lo define en términos de 24 horas en lugar de semanas, meses o años. Sin embargo, ¿cree que esto es prácticamente posible?

Sra. Aggarwal: Puede o no ser posible porque es algo muy personal. No es posible decirle a una persona que tome 10 minutos cada día para hacer ejercicio por el bien del equilibrio trabajo-vida. No hay una receta escrita para todos. Al pensar en el equilibrio trabajo-vida, no te rindas, nunca te limites a algo y nunca pienses que no hay salida. Incluso si es una actividad pequeña, como reservar algo de tiempo cada domingo para pintar, esa es tu parte de ti. Puede que no funcione para todo el mundo. 

Tomarse tiempo para uno mismo de una forma u otra es un ejercicio continuo. Puede funcionarte ahora mismo, pero no funcionar dentro de 6 meses. Mientras no te rindas y pienses, “Seré más grande que esto”, estarás bien. Mientras no te rindas ni dejes de pensar en maneras de mejorar, estarás bien. Por ejemplo, para mí, puede ser algo simple como volver a casa o decidir qué cocinaré ese día. Si planifico una semana, pienso en el plato, compro los ingredientes, puedo tomar algo de tiempo personal y hacerlo. Incluso si eso significa que después de cocinar y comer aún tengo que trabajar una hora, está bien, y esto es lo que me da felicidad. Así es como manejo mi equilibrio trabajo-vida. No es como trabajar 8 horas y volver. Este concepto de equilibrio trabajo-vida está muy desalineado. El equilibrio trabajo-vida es responder a la pregunta: “¿Puedes tener una vida más allá de la definición del trabajo?”

Pharma Now: Sí, creo que esta es la definición perfecta del equilibrio trabajo-vida. Usted dijo: “Puede funcionarte ahora mismo, pero no funcionará dentro de 6 meses. Mientras no te rindas, estarás bien.” Creo que es la mejor manera de expresarlo. Fue maravilloso hablar con usted hoy, Sra. Aggarwal. Gracias por acompañarnos en Pharma Now.

Sra. Aggarwal: ¡Gracias!