Montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique : défis et bonnes pratiques

La semaine dernière, j'ai lu un article indiquant que Glenmark Pharma et Cipla prévoyaient d'étendre leurs unités de fabrication aux États-Unis. En tant que lecteur assidu des actualités pharmaceutiques, je sais bien sûr ce que cela signifie d'un point de vue économique. Mais qu'est-ce que cela signifie d'un point de vue opérationnel ? Qu'est-ce qu'une entreprise fait exactement lorsqu'elle « passe à l'échelle » pour sa fabrication ?

La question m'a beaucoup intrigué, et je me suis plongé dans le sujet pour découvrir ce que l'augmentation d'échelle dans la fabrication pharmaceutique implique réellement. Voici donc un bref résumé de ce que j'ai trouvé. Dans cet article, vous apprendrez comment les entreprises pharmaceutiques mettent à l'échelle leur fabrication, quels défis elles rencontrent et quelles technologies facilitent la montée en puissance ! Alors, commençons !

Étapes de la montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique

La montée en échelle désigne généralement l'ensemble de la transition du laboratoire à la production commerciale. Voici donc les principales étapes de la mise à l'échelle en fabrication pharmaceutique :

Du laboratoire à l'échelle pilote

À l'échelle du laboratoire, la formulation initiale est développée ; le processus de fabrication est donc à très petite échelle, impliquant généralement des milligrammes ou des kilogrammes. En revanche, à l'échelle pilote, 10-100 kg de la formulation sont fabriqués. Ainsi, le premier passage à l'échelle implique la transition du processus de fabrication du laboratoire vers une unité pilote. Cela implique d'affiner les paramètres critiques et les attributs du produit.

De l'échelle pilote à l'échelle de production 

À l'échelle pilote, 10-100 kg de la formulation sont fabriqués par jour. En revanche, à l'échelle de production, des milliers de kg ou plus de la formulation sont fabriqués par jour. Cette étape de montée en échelle implique donc l'intégration d'équipements plus importants et l'ajustement en conséquence des paramètres de procédé. De plus, les opérateurs sont formés pour travailler sur ces équipements modernisés, et des procédures opératoires standard sont établies.

De l'échelle de production à la production commerciale

Au stade commercial, l'entreprise peut devoir fabriquer des quantités plus importantes du produit. Ainsi, cela implique soit de passer de la fabrication par lots à la fabrication continue OU de concevoir et d'installer de nouvelles installations de fabrication pour répondre à la demande. En conséquence, les procédures opératoires standard, les paramètres de procédé et les attributs du produit sont ajustés et le personnel concerné est formé ou re-formé aux procédures d'exploitation.

Bien que cela semble être un processus relativement simple, en réalité, les entreprises sont souvent confrontées à de nombreux défis. Voici quelques défis clés qui rendent la mise à l'échelle difficile.

Défis de la mise à l'échelle dans la fabrication pharmaceutique

Garantir la conformité réglementaire

Pendant la phase de recherche, les formulations sont souvent fabriquées en petites quantités d'essai, et il est facile de respecter les lignes directrices réglementaires et les bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP) pour des tailles de lots réduites. Cependant, lors de la montée en échelle, les cGMP et les directives réglementaires peuvent être enfreintes lorsque l'entreprise se concentre sur l'atteinte des volumes de production plutôt que sur la conformité. Par exemple, des exigences strictes en matière de pureté et de qualité du produit peuvent être violées en n'appliquant pas des contrôles qualité appropriés. Cette non-conformité réglementaire pendant la mise à l'échelle dans la fabrication pharmaceutique peut avoir des conséquences ultérieures.

Financement insuffisant

La mise en place de nouvelles installations implique l'acquisition de nombreux équipements. En Inde, la création d'une installation de fabrication de formulations conforme au Schedule M coûte environ Rs. 91.8 million. La mise en place d'une installation pharmaceutique conforme coûte environ USD 2 million aux États-Unis. En plus de ces coûts d'installation, les entreprises doivent s'acquitter de frais pour faire approuver leurs installations et leurs procédés par les organismes de réglementation. Ces coûts élevés constituent souvent un obstacle majeur à la montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique. Les entreprises doivent obtenir des fonds auprès d'investisseurs externes ou de banques ou utiliser des fonds réservés issus de leurs bénéfices pour installer de telles installations, ce qui prend du temps.

Maintenir la qualité

Pendant la phase de recherche, il est relativement facile de maintenir la qualité du produit parce que seules de petites séries sont fabriquées. Cependant, maintenir cette qualité est un énorme défi de la montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique car la taille des lots est nettement plus grande. Le procédé, les ratios des matières premières, la qualité des matières premières, les températures, les pressions, l'humidité et plusieurs autres paramètres de réaction doivent être re-optimisés en fonction de la taille du lot. L'équipement peut également poser des défis de mise à l'échelle dans la fabrication pharmaceutique car il peut ne pas supporter les conditions requises ou le supporter sans toutefois garantir la qualité de produit souhaitée.

Cependant, parce que l'industrie pharmaceutique mondiale représente USD 1,48 trillion, plusieurs bonnes pratiques pour la montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique ont déjà été établies.

Bonnes pratiques pour la mise à l'échelle dans la fabrication pharmaceutique

Travailler avec des partenaires expérimentés.

Les entreprises pharmaceutiques peuvent engager des experts ou des consultants pour les guider pendant le processus de montée en échelle. Les projets de mise à l'échelle réussis dépendent de divers facteurs, qui ne peuvent parfois pas être compris uniquement à partir des connaissances théoriques. Par conséquent, faire appel à des experts et des consultants aidera à identifier les obstacles potentiels à l'avance et à développer des solutions. À cet égard, les entreprises peuvent recourir à des organisations de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) spécialisées dans la montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique.

Déterminer la conformité réglementaire à chaque étape.

La conformité réglementaire doit être déterminée au préalable en analysant le procédé pour trouver les risques potentiels. Si l'installation est d'abord mise en place puis que la conformité est vérifiée, il existe un risque d'erreurs. Ces erreurs peuvent entraîner des amendes, des poursuites judiciaires, des avertissements réglementaires, voire une démolition – autant de conséquences entraînant des pertes financières. Par conséquent, les exigences réglementaires et la conformité doivent être vérifiées à chaque étape.

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Concevoir l'installation pour la scalabilité.

Lors du passage de la recherche au niveau laboratoire à la fabrication, il est également nécessaire de tenir compte de la croissance future. L'installation conçue doit pouvoir accueillir la croissance de l'entreprise pendant plusieurs années, voire des décennies. Si l'installation ne peut prendre en charge que la demande initiale, il peut devenir nécessaire de construire une seconde installation. Mettre en place une deuxième installation prendra autant de temps et coûtera aussi cher que la première.

Soyez prêt aux changements.

Montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique entraîne de nombreux obstacles, en particulier réglementaires. Les entreprises doivent obtenir des approbations de processus auprès des organismes de réglementation, qui peuvent demander des modifications ou rejeter des projets s'ils ne sont pas conformes aux règles. Par conséquent, les entreprises doivent être prêtes à modifier les plans décidés. Ces changements affecteront probablement le budget et le calendrier du projet, mais l'alternative est de contrevenir aux directives, ce qui sera tout aussi coûteux.

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Naturellement, la montée en échelle implique un certain niveau de risque, selon la taille du lot. Cependant, il est essentiel de gérer ce risque de manière efficiente.

Gestion des risques lors de la montée en échelle

Voici quelques conseils qui vous aideront à gérer efficacement les risques lors de la montée en échelle :

1. Comprendre et utiliser les bons principes : Utilisez les principes de ICH Q9 : Gestion des risques de qualitépour identifier, évaluer et maîtriser les risques lors de la montée en échelle. Identifiez les attributs critiques de qualité et les paramètres de processus. Utilisez les principes de quality by design pour concevoir un espace où ces attributs et paramètres peuvent être modifiés sans compromettre la qualité.
2. Tester avant d'essayer : Effectuez des évaluations des risques à l'échelle pilote pour tester l'évolutivité du procédé avant de mettre en œuvre des procédés à grande échelle. Cela vous permettra de valider les performances de l'équipement avant des opérations complètes. De plus, cela peut aider à atténuer les risques pouvant survenir en raison d'éventuelles défaillances de procédé.
3. Utiliser la technologie : Il va sans dire que la technologie peut être utilisée pour simplifier la montée en échelle. Par exemple, la process analytical technology peut faciliter la surveillance en temps réel, ce qui vous aidera à identifier les écarts tôt et à les résoudre sans compromettre les opérations. De nombreuses technologies nouvelles et émergentes peuvent faciliter le processus de montée en échelle. (Ne vous inquiétez pas, nous avons fourni une liste complète plus loin dans l'article !)
4. Planifier. Planifier. Planifier : La montée en échelle n’est pas aussi simple que de se lever un jour et d’acheter de nouvelles chaussures. Elle nécessite une planification approfondie à toutes les étapes de l’opération. Toutes les possibilités doivent être examinées de manière exhaustive. La meilleure façon d’atténuer ou d’éviter les risques est de s’assurer que vous avez planifié chaque scénario défavorable possible.
5. Utiliser un jumeau : Les jumeaux numériques sont une excellente opportunité encore peu exploitée qui peut vous aider à identifier les risques d’installation. Vous voulez savoir comment ? Nous avons rédigé un article complet sur l'utilisation des jumeaux numériques pour la pharma!

Nouvelles technologies facilitant la montée en échelle

Apprentissage automatique (ML)

Le ML est l'une des technologies majeures qui devrait façonner la montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique. Les modèles de ML peuvent être entraînés à l'aide de données historiques provenant d'installations d'usines, en interne et chez des concurrents. Ensuite, le modèle peut être utilisé pour concevoir des usines et prédire les coûts associés.

Intelligence artificielle générative (IA)

La Generative AI, comme ChatGPT, peut décoder des exigences réglementaires complexes. Les directives réglementaires, documents, avertissements, notifications et autres documents peuvent être entrés dans le modèle d'IA, qui peut ensuite fournir des orientations pour la mise en place des installations. Le modèle peut fournir des informations détaillées sur l'équipement, les besoins en matières premières, les spécifications des installations, etc. Cela augmentera les chances de projets de montée en échelle réussis.

Algorithmes d'apprentissage profond

Les algorithmes de deep learning peuvent être utilisés pour simuler l'usine et identifier les risques associés aux opérations. Par exemple, les défaillances de sécurité et les dangers peuvent être simulés, et des mesures de sécurité peuvent être mises en œuvre en conséquence. Faire cela avant l'installation permettra à l'entreprise d'atténuer les risques opérationnels, conduisant à des projets de montée en échelle réussis.

Conclusion

La montée en échelle dans la fabrication pharmaceutique nécessite beaucoup de planification et d'investissement financier. Les entreprises sont souvent confrontées à plusieurs défis, tels que la non-conformité réglementaire, un financement insuffisant, une perte de qualité du produit, etc. Cependant, l'embauche de partenaires ou de consultants expérimentés est un excellent moyen de prendre de l'avance sur les différents défis rencontrés lors de la montée en échelle. Ces partenaires maîtrisent les exigences réglementaires et peuvent recommander des solutions avant l'apparition de problèmes. Malgré l'intervention de partenaires expérimentés, les responsables pharmaceutiques ne doivent jamais oublier que la montée en échelle est un processus long soumis aux directives réglementaires. Par conséquent, même les plans les mieux conçus peuvent devoir être modifiés. Ainsi, la flexibilité est la clé de projets d'industrialisation réussis.

FAQ

1. Pourquoi la mise à l'échelle dans la fabrication pharmaceutique est-elle nécessaire ?

La mise à l'échelle comble le fossé entre la recherche au laboratoire et la production commerciale. La mise à l'échelle permet aux entreprises de fabriquer leur produit en grande quantité puis de le vendre.

2. Quels coûts sont associés à la mise à l'échelle dans la fabrication pharmaceutique ?

Les coûts comprennent généralement le loyer/achat du terrain, l'achat/location d'équipements, l'approvisionnement en matières premières, les coûts d'installation des installations (par ex. l'installation de salles blanches et de systèmes CVC), les coûts d'embauche/formation, les coûts de documentation et d'approbation réglementaire, les frais juridiques et autres petits coûts.

3. Quels sont quelques exemples de projets d'industrialisation réussis ?

La plupart des médicaments et des produits pharmaceutiques disponibles sur le marché sont des exemples de projets d'industrialisation réussis. Ces projets ont commencé comme recherches en laboratoire, et ce n'est qu'après des essais cliniques appropriés et une approbation réglementaire qu'ils ont été industrialisés.