Guida pratica alla Loan Licensing e al Contract Manufacturing nello Schedule M 2023

La "loan licence" e la produzione a contratto sono diventate componenti essenziali delle moderne operazioni farmaceutiche. Man mano che le aziende espandono la loro presenza sul mercato, ottimizzano i costi e rispondono alla domanda variabile, la necessità di esternalizzare alcune attività di produzione e di test è cresciuta in modo significativo. 

Tuttavia, l’esternalizzazione non diminuisce la responsabilità di un’azienda in materia di qualità o conformità normativa. Schedule M 2023, in particolare la Sezione 9, garantisce che quando il lavoro farmaceutico è effettuato da un altro produttore o laboratorio autorizzato, esso venga svolto sotto il rigoroso controllo delle GMP. 

Questo quadro tutela la sicurezza dei pazienti, mantiene l’integrità del prodotto e assicura che le attività svolte al di fuori dell’organizzazione primaria rispettino gli stessi standard di quelle svolte internamente. Questo articolo offre una spiegazione strutturata e narrativa della Sezione 9. 

Fornisce una chiara comprensione di cosa comportano la loan licence e la produzione a contratto, di come tali accordi devono essere gestiti e delle responsabilità che entrambe le parti assumono in base ai requisiti aggiornati.

Comprendere il concetto di loan licence e produzione a contratto

La loan licence e la produzione a contratto si riferiscono ad accordi formali in cui un’azienda esternalizza attività di produzione o analitiche a un’altra struttura autorizzata. Questi accordi consentono alle aziende di produrre prodotti senza possedere l’intera infrastruttura. 

Tuttavia, Schedule M 2023 chiarisce che tali partenariati devono essere definiti con cura e controllati rigorosamente. Secondo la Clausola 9.1, qualsiasi attività connessa alle Good Manufacturing Practices deve essere definita correttamente, concordata ed eseguita in modo da prevenire incomprensioni o fallimenti di qualità.

Nella pratica, ciò significa che l’organizzazione che esternalizza il lavoro, chiamata contract giver o loan licensee, rimane pienamente responsabile della qualità, della sicurezza e della conformità del prodotto, indipendentemente dal luogo in cui vengono svolte le operazioni. Il contract acceptor esegue il lavoro, ma la responsabilità del prodotto finale non passa mai al di fuori del contract giver.

La base normativa e lo scopo della Sezione 9

La Sezione 9 stabilisce le regole che disciplinano ogni attività GMP esternalizzata. Il suo scopo principale è garantire che gli standard di qualità rimangano coerenti, anche quando la produzione o i test avvengono al di fuori del sito di produzione primario. 

Il regolamento sottolinea che tutti gli accordi devono essere conformi alla licenza di prodotto approvata. Qualsiasi attività relativa alla produzione, al trasferimento tecnologico o ai test analitici deve rispettare i requisiti normativi specificati nell’approvazione del prodotto.

Inoltre, il contratto deve riconoscere al contract giver diritti espliciti di audit nei confronti del contract acceptor e di verifica della conformità in qualsiasi momento. Ciò include la possibilità di ispezionare:

1. Strutture
2. Documentazione
3. Sistemi di qualità
4. Subappaltatori (se applicabile)

Un altro requisito fondamentale è che l’autorità per il rilascio finale del lotto non può essere trasferita. Anche se l’analisi o la produzione sono esternalizzate, la Clausola 9.2.3 stabilisce che la decisione finale di rilascio di un lotto deve provenire dalla persona autorizzata presso il sito del contract giver. Questa disposizione garantisce che la decisione finale sulla qualità rimanga sotto il controllo dell’organizzazione titolare della licenza del prodotto.

La Sezione 9 si inserisce in una revisione normativa molto più ampia. Prima di approfondire,

comprendere l’intera portata di quanto Schedule M 2023 richiede ai produttori farmaceutici indiani.

→ Leggi: Le nuove norme GMP dell'India sono qui: tutto quello che devi sapere su Schedule M 2023

Responsabilità del contract giver

Il contract giver assume il livello più alto di responsabilità in questo tipo di accordo. La Sezione 9 impone a questa parte aspettative dettagliate per valutare, controllare e supervisionare continuamente tutte le attività esternalizzate. 

Prima di stipulare qualsiasi accordo, il contract giver deve valutare il contract acceptor sotto il profilo legale, tecnico e di competenza GMP. Ciò include la verifica di:

1. Licenze di produzione valide
2. Idoneità delle strutture e delle attrezzature
3. Adeguatezza dei sistemi di qualità
4. Capacità tecnica ed esperienza
5. Conformità ai principi di Quality Risk Management

Questi controlli devono essere documentati in modo approfondito e conservati come prova di conformità.

Una volta avviato un accordo, il contract giver deve fornire tutte le informazioni necessarie affinché il contract acceptor svolga correttamente il lavoro. 

Questo include:

1. Formule di produzione dettagliate
2. Registri di lotto
3. Metodi analitici
4. Specifiche
5. Informazioni sui pericoli
6. SOP e documenti di supporto

Senza queste informazioni, il contract acceptor non può soddisfare correttamente i requisiti di qualità stabiliti nella licenza del prodotto. Il contract giver deve inoltre riesaminare ogni registro generato dal contract acceptor. 

I registri di produzione dei lotti, i dati di processo, i risultati analitici e i certificati di analisi devono essere esaminati con attenzione per garantire che il prodotto soddisfi le specifiche. Solo dopo questa revisione la persona autorizzata può effettuare il rilascio del lotto.

La Sezione 9 richiede inoltre al committente di monitorare e valutare continuamente le prestazioni del contraente. Questa supervisione continua può comprendere audit periodici, revisioni delle tendenze delle prestazioni, valutazione delle deviazioni e dei CAPA, e la verifica che il contraente sia pronto per l’ispezione regolatoria in ogni momento.

Responsabilità del contraente

Sebbene il committente sia pienamente responsabile, il contraente svolge un ruolo altrettanto importante nel mantenere la conformità alle GMP. La Sezione 9 richiede che il contraente dimostri di possedere le strutture, le apparecchiature, le competenze e il personale necessari per svolgere le attività contrattate.

Deve inoltre essere in possesso di una licenza di produzione valida per qualsiasi attività accettata, garantendo che tutte le operazioni contrattate rientrino nell’ambito delle loro autorizzazioni regolatorie. Ci si aspetta che il contraente esegua tutto il lavoro esattamente come descritto nel contratto scritto e nei documenti tecnici allegati.

Deve astenersi dall’effettuare qualsiasi modifica non autorizzata che possa influire sulla qualità del prodotto. Ugualmente importante è il divieto di subappaltare senza approvazione scritta. Per restare conforme, il contraente deve evitare:

1. Passare il lavoro a una terza parte senza approvazione
2. Deviare dalle procedure concordate
3. Apportare modifiche al processo senza autorizzazione

Il contraente deve inoltre mantenere registri completi, tracciabili e tempestivi di tutte le attività e deve rendere tali registri completamente accessibili al committente ogni volta che necessario.

Il contratto scritto: il cuore dell’accordo

La Sezione 9 pone forte enfasi sul contratto scritto, che deve essere in vigore prima che inizi qualsiasi lavoro relativo alle GMP. Questo documento costituisce la spina dorsale della relazione e definisce chiaramente come vengono divise le responsabilità. Deve descrivere chi è responsabile della produzione, del campionamento, dei test di controllo qualità, del trasferimento tecnologico, della gestione dei materiali respinti e della conservazione dei registri.

Il contratto deve anche dichiarare esplicitamente che:

1. L’autorità per il rilascio del lotto è della persona autorizzata del committente
2. Tutti i contenuti tecnici devono essere preparati da esperti qualificati
3. I materiali respinti e i risultati di analisi non superati devono essere gestiti in modo definito

I registri e i campioni di riferimento delle attività contrattate devono rimanere sempre accessibili al committente o essere conservati in modo da consentirne il recupero immediato.

Requisiti di documentazione e registrazione

La Sezione 9 evidenzia l’importanza di una corretta documentazione come componente fondamentale delle GMP. Prima che le attività contrattate inizino, deve essere predisposto un set completo di documenti.

Questo comprende:

1. Il contratto scritto firmato
2. Registri di qualificazione e audit
3. Prove di validità della licenza
4. Documenti di trasferimento tecnologico come MFR, BMR, SOP e dati di validazione

Durante le operazioni, il contraente deve generare e mantenere:

1. Registri di produzione dei lotti
2. Risultati di controllo in processo
3. Dati analitici
4. Certificati di analisi
5. Registri di distribuzione
6. Campioni di riferimento

Questi documenti supportano il processo decisionale, le indagini e le ispezioni regolatorie.

Integrazione della Sezione 9 nel Sistema Qualità Farmaceutico

I requisiti della Sezione 9 non possono operare in isolamento. Devono essere integrati nel Sistema Qualità Farmaceutico (PQS) dell’organizzazione. Questa integrazione assicura che le attività esternalizzate siano governate dagli stessi principi dei processi interni.

Il PQS deve estendere la sua supervisione a:

1. Selezione e qualificazione dei contraenti
2. Valutazione e monitoraggio basati sul rischio
3. Programmi di autoispezione che includano i siti dei contraenti
4. Revisioni annuali della qualità del prodotto che includano i lotti contrattati

Una corretta integrazione garantisce che la relazione sia trasparente, robusta e pienamente conforme.

Un solido Pharmaceutical Quality System va di pari passo con una gestione efficace del rischio.

Scopri come QRM e le Product Quality Reviews sono strutturate nello Schedule M 2023.

→ Leggi: QRM e revisione della qualità del prodotto ai sensi dell'Allegato M 2023: Guida completa

Esempi pratici della Sezione 9 in azione

I principi della Sezione 9 si applicano a molti scenari reali. Ad esempio, un titolare di licenza di prestito potrebbe incaricare un produttore a contratto di produrre un prodotto in compresse a causa di limitazioni di capacità.

Prima di approvare l’accordo, il committente controllerà la struttura, confermerà la validità della licenza, esaminerà i sistemi GMP e trasferirà tutta la documentazione tecnica richiesta. Dopo che il primo lotto è stato prodotto, il committente esaminerà il registro di lotto completo e rilascerà il prodotto tramite la sua persona autorizzata.

In un altro scenario, un’azienda farmaceutica potrebbe esternalizzare i test di sterilità a un laboratorio esterno. Anche se l’analisi viene eseguita altrove, la decisione finale di rilascio rimane di competenza del committente. Il contratto deve definire chiaramente le responsabilità per il prelievo dei campioni, i test, le tempistiche e la conservazione dei campioni di riferimento.

In un terzo esempio relativo alla produzione di capsule, il committente esegue un completo trasferimento tecnologico, sovrintende alle operazioni iniziali e conduce revisioni periodiche delle prestazioni per garantire che il contraente rimanga conforme nel tempo.

Questi esempi illustrano il messaggio coerente della Sezione 9: il lavoro esternalizzato può essere svolto da partner esterni, ma la responsabilità per qualità e conformità rimane saldamente in capo al committente.

Evitare le lacune comuni nella conformità

Molte constatazioni regolatorie derivano da accordi di outsourcing debolmente controllati, dove le salvaguardie GMP essenziali vengono trascurate o non applicate in modo coerente. Anche organizzazioni consolidate possono cadere nella trappola di presumere che i partner esterni gestiranno la qualità per loro conto. Tuttavia, la Sezione 9 ribadisce che il committente deve mantenere il pieno controllo di ogni aspetto dell’attività contrattata. Comprendere le insidie comuni aiuta le organizzazioni a rafforzare proattivamente la propria posizione di conformità.

Diversi problemi compaiono frequentemente durante le ispezioni regolatorie:

1) Iniziare i lavori senza un contratto scritto:

Questa rimane una delle violazioni più gravi e sorprendentemente comuni. Senza un contratto firmato non esiste un’assegnazione formale delle responsabilità, non vi è chiarezza sulle procedure di rilascio del lotto e non c’è alcuna garanzia che gli standard GMP verranno rispettati. Qualsiasi attività di produzione o analitica svolta senza contratto è considerata non conforme, indipendentemente dalla qualità del lavoro eseguito.

2) Mancata conduzione di audit adeguati:

Molte aziende approvano i contraenti basandosi esclusivamente sulla reputazione o su esperienze pregresse. Tuttavia, le GMP richiedono prove documentate di idoneità, che possono essere ottenute solo tramite un audit dettagliato. Saltare gli audit o eseguire valutazioni superficiali crea punti ciechi che possono successivamente portare a fallimenti qualitativi o osservazioni regolatorie.

3) Consentire ai contraenti di subappaltare senza approvazione:

Il subappalto non autorizzato introduce variabili non controllate nella supply chain. Il subappaltatore potrebbe non essere autorizzato, qualificato o conforme. Poiché il committente è in ultima analisi responsabile del prodotto finito, qualsiasi subappalto deve essere valutato, approvato e documentato formalmente.

4) Fare affidamento sul personale del contraente per il rilascio del lotto:

Il rilascio del lotto deve sempre essere effettuato dalla persona autorizzata presso la sede del committente. Permettere al contraente di rilasciare i lotti, anche informalmente, mina uno dei controlli fondamentali delle GMP, poiché la decisione finale sulla qualità deve rimanere con l’organizzazione che detiene la licenza di prodotto.

6) Mantenere registri di lotto incompleti o inaccessibili:

Documentazione incompleta, dati analitici mancanti, aggiornamenti ritardati o registri inaccessibili creano rischi rilevanti. Durante indagini, reclami o ispezioni, l’incapacità di produrre registri completi e accurati può comportare azioni regolatorie significative. La Sezione 9 richiede che tutti i registri siano prontamente disponibili per il committente in ogni momento.

Queste lacune di conformità spesso nascono da comunicazione debole, supervisione insufficiente o idee errate su come le responsabilità siano condivise. Per prevenirle, le organizzazioni devono adottare un approccio disciplinato e proattivo.

Ciò include l’implementazione di procedure chiare per la selezione e qualificazione dei contraenti, il mantenimento di rigorosi programmi di audit, la definizione di percorsi di escalation e la garanzia che tutte le attività esternalizzate siano monitorate continuamente.

Ugualmente importante è mantenere una solida cultura della documentazione. Contratti, rapporti di audit, registrazioni del trasferimento tecnologico, registri di produzione del lotto, dati analitici e corrispondenza devono essere completi, aggiornati e tracciabili. Quando la documentazione è ben organizzata e facilmente disponibile, diventa molto più semplice dimostrare la conformità e mantenere il controllo.

Rafforzando i meccanismi di supervisione, ribadendo le aspettative interne e garantendo che i requisiti contrattuali e GMP siano applicati in modo coerente, le organizzazioni possono evitare gli errori comuni e mantenere un alto livello di preparazione regolatoria per l’intero ciclo di vita di ogni accordo di outsourcing.

In conclusione

La Sezione 9 dello Schedule M 2023 fornisce un quadro completo per gestire le licenze di prestito e la produzione a contratto. Garantisce che le attività farmaceutiche esternalizzate siano governate dallo stesso livello di controllo, supervisione e conformità regolatoria delle operazioni interne.

Sebbene il contraente esegua il lavoro effettivo, la responsabilità per la qualità, la sicurezza e la conformità del prodotto rimane sempre in capo al committente. Attraverso contratti ben strutturati, trasferimenti tecnici dettagliati, documentazione approfondita e monitoraggio continuo delle prestazioni, le organizzazioni possono costruire partnership di outsourcing efficaci e conformi.

Quando questi principi sono seguiti, la produzione in contratto diventa uno strumento potente che supporta l'efficienza operativa senza compromettere la sicurezza del paziente o l'integrità del prodotto.

Domande frequenti

1) Che cos'è il Loan Licensing e la Contract Manufacturing ai sensi dello Schedule M 2023?

Il loan licensing e la contract manufacturing sono accordi formali in cui un produttore autorizzato esegue la produzione o i test per conto di un'altra azienda. Ai sensi dello Schedule M 2023, queste attività devono rispettare rigorosi requisiti GMP per garantire che qualità, sicurezza e conformità siano mantenute in ogni momento. Il committente rimane pienamente responsabile del prodotto, mentre il contraente deve eseguire il lavoro esattamente come concordato. Ciò assicura che l'esternalizzazione non comprometta mai la sicurezza del paziente o l'integrità del prodotto.

2) Perché la Sezione 9 dello Schedule M 2023 pone forte enfasi sui contratti scritti?

La Sezione 9 richiede che tutte le attività GMP esternalizzate siano regolate da un contratto scritto dettagliato prima dell'inizio di qualsiasi lavoro. Questo contratto definisce le responsabilità per la produzione, i test, la documentazione, il rilascio del lotto e la gestione dei materiali respinti. Conferisce inoltre al committente pieni diritti di audit sul contraente in qualsiasi momento. Un contratto ben strutturato previene incomprensioni e garantisce che entrambe le parti operino con completa chiarezza normativa.

3) Quali responsabilità hanno i contract givers e i contract acceptors nella produzione esternalizzata?

Il contract giver (loan licensee) ha la piena responsabilità per la qualità del prodotto e deve valutare, approvare, supervisionare e monitorare continuamente il contract acceptor. Il contract acceptor deve possedere una licenza valida, seguire tutti i documenti tecnici forniti, evitare modifiche non autorizzate e mantenere registrazioni complete e accessibili. Entrambe le parti devono operare rigorosamente entro i requisiti GMP e della licenza di prodotto. Questa struttura condivisa garantisce che il lavoro esternalizzato soddisfi gli stessi standard della produzione interna.