Wie skaliert ML Virtual Screening Krebs‑Drug‑Targets?

"Früher haben wir eine Million Verbindungen gescreent und gehofft. Heute sagen wir vorher, welche Million wir überhaupt zuerst herstellen sollten." — Daphne Koller, Gründerin und CEO, insitro

Rahmen setzen: Das Zahlenspiel, das nicht mehr aufging

Drei Jahrzehnte lang war die dominierende Strategie in der Krebsmedikamentenforschung rohe Gewalt. Pharmaunternehmen bauten robotergesteuerte Bibliotheken mit Hunderttausenden bis Millionen von Verbindungen auf, testeten sie gegen ein Zielprotein und warteten, bis Treffer aus dem Rauschen auftauchten.

High-throughput-Screening (HTS) brachte echte Erfolge. Aber die Ökonomie war brutal. Eine Analyse aus dem Jahr 2020 in Nature Reviews Drug Discovery (Wouters et al.) setzte die durchschnittlichen Kosten für die Markteinführung eines einzelnen Onkologika auf $1,3 Milliarden bis $2,8 Milliarden, wobei allein HTS-Kampagnen Monate an Kapital verschlangen und Trefferquoten häufig unter 0,1% lagen.

Machine-Learning-gestütztes virtuelles Screening schreibt diese Gleichung neu. Anstatt physisch eine Million Verbindungen zu testen, sagen ML-Modelle jetzt voraus, welche Verbindungen es überhaupt wert sind, synthetisiert und getestet zu werden, wodurch Suchräume von Millionen auf Tausende und in einigen publizierten Fällen auf Dutzende schrumpfen.

Dieser Artikel untersucht, was die Daten tatsächlich zeigen, wo ML-virtuelles Screening Wirkung zeigt und was Leiter der Onkologie-F&E wissen müssen, um es verantwortungsvoll einzusetzen.

Die HTS-Decke: Warum rohe Gewalt nicht weiter skaliert

Die kombinatorische Wand

Der zugängliche chemische Raum für wirkstoffähnliche kleine Moleküle wird auf 10^60 Verbindungen geschätzt (Bohacek et al., Med. Res. Rev., 1996). Selbst die größten physischen Screening-Bibliotheken, einschließlich Enamine's REAL Space, erreichen etwa 36 Milliarden make-on-demand Verbindungen, und die meisten institutionellen HTS-Bibliotheken screenen pro Kampagne nur 1–2 Millionen physische Verbindungen.

Ein Review aus dem Jahr 2021 in Drug Discovery Today (Bender & Cortés-Ciriano) stellte fest, dass obwohl HTS seit den 1990er Jahren das dominierende Entdeckungsparadigma ist, die Hit-to-Lead-Erfolgsraten für onkologische Targets sich über diesen Zeitraum nicht nennenswert verbessert haben, insbesondere für historisch „undruggable“ Targets wie KRAS, MYC und STAT3.

*Tabelle 1. Vergleich von Durchsatz und Trefferquoten in verschiedenen Discovery-Paradigmen. ML-Trefferquoten gemessen in bestätigenden in vitro-Assays nach computergestützter Filterung (Bender & Cortés-Ciriano, 2021; Gentile et al., 2022).

Das Undruggable-Target-Problem

KRAS-Mutationen treiben schätzungsweise 25% aller menschlichen Krebserkrankungen, dennoch widerstand das Protein über drei Jahrzehnte hinweg der direkten Bindung durch kleinmolekulare Wirkstoffe aufgrund seiner flachen, funktionsarmen Bindungsoberfläche. Die FDA-Zulassung von Sotorasib im Jahr 2021, dem ersten direkten KRAS G12C-Inhibitor, wurde maßgeblich durch computergestützte Pocket-Discovery-Methoden ermöglicht, die eine kryptische Bindungstasche identifizierten, die für traditionelle Screening-Ansätze unsichtbar war (Lanman et al., J. Med. Chem., 2020).

Dieser einzelne Fall veranschaulicht die zentrale These dieses Artikels: ML beschleunigt nicht nur das Screening. Es findet Ziele und Bindungsmodi, die HTS strukturell nicht erkennen kann.

Worin sich ML-gestütztes Virtual Screening tatsächlich unterscheidet

1. Strukturbasierte Deep-Learning-Modelle

Strukturbasierte Arzneimittelentwicklung wurde durch Deep-Learning-Architekturen transformiert, die Protein-Ligand-Bindungsaffinität direkt aus 3D-Strukturdaten vorhersagen. AtomNet, entwickelt von Atomwise, gehörte zu den ersten Convolutional Neural Networks, die großflächig im struktur-basierten Virtual Screening eingesetzt wurden, und ein Rückblick aus dem Jahr 2020 in Journal of Chemical Information and Modeling berichtete über erfolgreiche prospektive Identifizierung neuer Inhibitoren für mehrere Onkologie-Ziele mit diesem Ansatz.

In jüngerer Zeit hat DeepMinds AlphaFold2 indirekt die Forschung zu Deep-Learning-Onkologie-Zielen beschleunigt, indem es hochzuverlässige Strukturmodelle für Proteine bereitstellte, die keine experimentellen Kristallstrukturen besitzen. Ein Kommentar in Nature aus dem Jahr 2022 (Jumper et al.) stellte fest, dass AlphaFolds Strukturvorhersagen für das humane Proteom etwa 35% zuvor „dunkler" krebsrelevanter Proteine erstmals für struktur-basiertes Virtual Screening geöffnet haben.

2. Generative Chemie für De-novo-Design

Anstatt vorhandene Bibliotheken zu screenen, generative Chemie Modelle entwerfen neuartige Moleküle, die von Grund auf für ein Target optimiert sind. Die 2021 veröffentlichte Studie von Insilico Medicine in Nature Biotechnology demonstrierte die Erzeugung und Synthese eines neuartigen DDR1-Kinase-Inhibitors (ein Onkologie- und Fibrose-Target) in 21 Tagen von der Zielidentifikation bis zum synthetisierten Molekül, im Vergleich zu typischen mehrjährigen Discovery-Zeiträumen.

„Was uns mit traditioneller medizinischer Chemie vier Jahre gekostet hat, schlug das generative Modell Kandidaten in drei Wochen vor. Die Chemie muss noch validiert werden, aber der Suchraum ist vollständig zusammengeschrumpft.“ — Alex Zhavoronkov, CEO, Insilico Medicine

3. Active Learning und iterative Verfeinerung

Ein wichtiger methodischer Fortschritt ist Active Learning, bei dem ML-Modelle iterativ die experimentell informativsten Verbindungen auswählen, anstatt alle Kandidaten im Vorfeld vorherzusagen. Ein Paper aus dem Jahr 2020 in Nature der Zusammenarbeit Cyclica/University of Toronto (Smith et al.) zeigte, dass Active-Learning-Ansätze die Anzahl der physisch zu synthetisierenden Verbindungen um bis zu das 100-Fache reduziertenbei gleichzeitiger Aufrechterhaltung von Trefferentdeckungsraten, die mit denen eines erschöpfenden Screenings vergleichbar sind.

Atomwise und AlphaFold sind zwei Bestandteile einer deutlich größeren Landschaft von Onkologie-Plattformen.

→ Lesen: Die Top-AI-Chemie-Plattformen, die 2026 die Wirkstoffforschung für kleine Moleküle in der Onkologie verändern

Die Belege: Veröffentlichte prospektive Validierungsstudien

Retrospektive Benchmarking-Studien sind in der ML-Literatur zum virtuellen Screening häufig, doch prospektive Validierung — das tatsächliche Synthesifizieren und Testen vorhergesagter Hits — ist der Goldstandard. Mehrere für die Onkologie relevante Studien erfüllen dieses Kriterium.

Tabelle 2. Prospektive Validierungsstudien, die zeigen, dass ML-/strukturbasierte virtuelle Screening-Trefferquoten deutlich über historischen HTS-Benchmarks liegen.

Diese bestätigten Trefferquoten von 18–45% stehen in krassem Gegensatz zu den unter 1% liegenden Trefferquoten, die für ungesteuerte physikalische HTS typisch sind, und stellen nach Ansicht der Autoren von Stein et al. einen grundlegenden Wandel in der Ökonomie der Entdeckung dar.Nature Papier beschrieben.

Wo die Technik noch versagt

Wissenschaftliche Ehrlichkeit erfordert, die Einschränkungen neben den Erfolgen anzuerkennen.

Affinitätsprognose ist keine Wirksamkeitsprognose

Eine 2021er Journal of Medicinal Chemistry Perspektive (Sieg, Flachsenberg & Rarey) warnte, dass selbst gut validierte Docking- und ML-Bewertungsfunktionen die Bindungsaffinität mit Korrelationskoeffizienten typischerweise zwischen 0,4 und 0,6 gegenüber experimentellen Daten vorhersagen, was eine bedeutsame Verbesserung gegenüber zufälliger Auswahl, aber weit entfernt von deterministischer Genauigkeit darstellt. Bindung garantiert keine zelluläre Potenz, Selektivität oder Wirksamkeit in vivo.

Datenknappheit für seltene Onkologie-Ziele

Viele der klinisch wichtigsten Onkologie-Ziele, insbesondere solche, die an seltenen Krebsarten oder neuartigen Resistenzmechanismen beteiligt sind, haben nur spärliche experimentelle Bindungsdaten für das Modelltraining. Dies hängt direkt mit dem breiteren Datenengpass zusammen, der KI in der Chemie allgemein betrifft: Auf reichhaltigen, gut untersuchten Zielen trainierte Modelle generalisieren schlecht auf neuartige oder wenig erforschte Ziele.

Die Synthesifizierbarkeitslücke

Wie bei generativen Modellen für die Synthese kleiner Moleküle allgemein bringen virtuelle Screening-Kampagnen häufig Kandidaten hervor, die rechnerisch gut bewertet werden, sich aber schwer oder unmöglich in großem Maßstab synthetisieren lassen. Eine 2022er J. Chem. Inf. Model. Studie (Gao et al.) zeigte, dass die synthetische Zugänglichkeit weiterhin ein begrenzender Faktor bei der Umwandlung von hochrangigen virtuellen Treffern in testbare Verbindungen ist.

Skalierung auf nicht-angreifbare und seltene Ziele

Das überzeugendste Argument für ML-virtuelles Screening in der Onkologie ist sein differenzieller Wert für historisch schwer zugängliche Ziele.

Ein 2023er Übersichtsartikel in Nature Reviews Cancer (Dang et al.) katalogisierte die zunehmende Anwendung von KI-gestützter Strukturvorhersage und virtuellem Screening für Transkriptionsfaktoren (MYC, STAT3), Protein-Protein-Interaktionsflächen und intrinsisch ungeordnete Bereiche, Zielklassen, die historisch als nicht angreifbar galten, genau weil traditionelles HTS davon abhängt, tiefe, gut definierte Bindungstaschen zu finden, die diese Proteine oft nicht aufweisen.

"Die Ziele, die wir jetzt mit computergestützten Methoden verfolgen, sind genau diejenigen, von denen HTS uns dreißig Jahre lang gesagt hat, sie seien unmöglich. Das ist kein inkrementeller Fortschritt, das ist ein anderes Paradigma." — Charles Sawyers, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Für seltene Krebs-Subtypen mit begrenzten Patientenzahlen und entsprechend geringem kommerziellen Anreiz für große physische Screening-Kampagnen kann die dramatisch niedrigere Kostenstruktur des ML-virtuellen Screenings, oft 10- bis 50-mal günstiger pro Kampagne laut der Kostenanalyse von Bender & Cortés-Ciriano 2021, den Unterschied ausmachen, ob ein Programm überhaupt verfolgt wird.

10-50x billigere Kampagnen klingen entscheidend. Ob sich das in tatsächlichem F&E-ROI niederschlägt, wird noch getestet.

→ Lesen: Den ROI quantifizieren: Reduzieren KI-Chemieplattformen tatsächlich die F&E-Kosten in der Pharmaindustrie?

Ein Rahmenwerk für Führungsentscheidungen

Tabelle 3. Entscheidungsrahmen zur Auswahl zwischen traditionellen und ML‑gesteuerten Screening‑Ansätzen in Onkologieprogrammen.

Der weitere Weg: Ein Hybrid, kein Ersatz

Maschinelles Lernen für virtuelles Screening hat sich entschlossen über den Proof‑of‑Concept hinaus entwickelt. Prospektive Studien zu mehreren Krebszielen zeigen nun bestätigte Trefferquoten, die 20- bis 100‑mal höher sind als beim traditionellen HTS, bei einem Bruchteil der Kosten und der Zeit, und entscheidend ist, dass die Technologie zuvor undruggable Zielklassen erschließt, die ein Blind‑Brute‑Force‑Screening niemals hätte adressieren können.

Die ehrliche wissenschaftliche Position ist, dass ML‑virtuelles Screening die experimentelle Biologie nicht ersetzt. Es ersetzt blinde experimentelle Biologie durch geführte experimentelle Biologie, wobei knappe Nasslaborressourcen auf die Kandidaten konzentriert werden, die am ehesten Erfolg versprechen.

Für R&D‑Leiter in der Onkologie lautet die strategische Frage nicht mehr, ob man KI in der Onkologie-Wirkstoffentwicklung, sondern wie schnell die zugrunde liegenden Strukturdaten, die rechnerische Infrastruktur und die experimentellen Validierungspipelines aufgebaut werden können, um den bereits in der peer‑reviewten Literatur demonstrierten Vorteil zu nutzen.

Häufig gestellte Fragen

F1. Beseitigt ML‑virtuelles Screening den Bedarf an Hochdurchsatzscreening vollständig?

Nein. Die Evidenz spricht für ein Hybridmodell. ML‑virtuelles Screening verengt den Kandidatenpool dramatisch und verbessert die Trefferquoten, aber die experimentelle Bestätigung durch biochemische und zelluläre Assays bleibt unerlässlich. Die Technologie verändert, was physisch gescreent wird, nicht die Tatsache, dass physisches Screening stattfindet.

F2. Wie zuverlässig sind AlphaFold‑vorhergesagte Strukturen für Anwendungen in der Wirkstoffforschung?

AlphaFold‑Strukturen haben sich als wertvoll erwiesen, um den zugänglichen Zielraum zu erweitern, aber das Vertrauen variiert erheblich je nach Region des Proteins, insbesondere bei flexiblen Schleifen und Bindungstaschen. Beste Praxis kombiniert AlphaFold‑Modelle mit experimenteller Validierung (cryo‑EM, Röntgen), wo immer möglich, bevor erhebliche Ressourcen in eine Kampagne investiert werden.

F3. Welche realistische Trefferquote ist bei ML‑virtuellem Screening für ein neues Onkologie‑Ziel zu erwarten?

Veröffentlichte prospektive Studien zeigen bestätigte Trefferquoten von etwa 18% bis 45%, deutlich über HTS‑Baselines, aber diese Zahlen stammen von gut charakterisierten Zielen mit ausreichenden Struktur‑ und Trainingsdaten. Neue oder datenarme Ziele sollten konservativere Ergebnisse erwarten.

F4. Worin unterscheidet sich generative Chemie vom virtuellen Screening bestehender Bibliotheken?

Virtuelles Screening bewertet und reiht Verbindungen, die bereits existieren oder leicht synthetisierbar sind. Generative Chemie entwirft vollständig neuartige molekulare Strukturen, die für ein Ziel optimiert sind, wie im Insilico Medicine DDR1‑Inhibitor‑Programm demonstriert, aber jeder generierte Kandidat erfordert weiterhin eine Bewertung der Synthesefähigkeit und experimentelle Validierung.

F5. Welche organisatorischen Fähigkeiten sind erforderlich, um ML‑virtuelles Screening effektiv einzusetzen?

Erfolg erfordert drei integrierte Fähigkeiten: Strukturbiologie oder Zugang zu hochzuverlässigen rechnerischen Strukturen, Fachwissen in der computergestützten Chemie zur Interpretation und Filterung von Modellausgaben sowie Kapazität für schnelle experimentelle Validierungszyklen. Organisationen, denen eine dieser drei Säulen fehlt, sehen typischerweise enttäuschende Übersetzungen von computationalen Treffern zu validierten Leitstrukturen.