Dans la fabrication biotechnologique : comment Mannan Khambati a optimisé la production chez Bharat Serums

M. Mannan Khambati, vice-président adjoint de la fabrication Biotech chez Bharat Serums and Vaccines Limited, où il dirige les opérations de fabrication pour les produits biologiques. Fort d'une vaste expérience en biotechnologie, il est spécialisé dans la supervision des processus de production des vaccins et des biopharmaceutiques, en veillant à des normes élevées de qualité et de conformité. Reconnu pour son expertise dans la montée en échelle des procédés de fabrication et l'optimisation de l'efficacité de production, M. Khambati joue un rôle essentiel pour faire avancer la mission de l'entreprise visant à fournir des solutions de santé innovantes et efficaces répondant aux besoins mondiaux.

M. Ravindra: Bienvenue, M. Mannan, sur Pharma Now. Je pense que nous avons déjà commencé l'entretien avant celui-ci. J'aimerais donc vraiment comprendre votre parcours. Comment êtes-vous devenu un homme de la fabrication ? Comment êtes-vous devenu le responsable de la fabrication d'une marque renommée appelée BSV ?

M. Mannan: D'accord, je pense que je vais devoir commencer par le début. Autrefois, je n'avais aucune intention d'être en biologie, encore moins en biotech. C'était un rêve familial que je devienne ingénieur. J'ai voulu m'inscrire en ingénierie, mais j'étais en retard. Je me suis donc inscrit en microbiologie, qui était la meilleure option à côté de l'ingénierie. C'est ainsi que je suis entré en microbiologie. À cette époque, il n'y avait pas de biotech, bien avant, dans les années 90. J'ai terminé mon master en 1996, donc ça remontait à 1991.

C'est ainsi que le parcours en biologie a commencé. Ça m'a plu et j'ai prospéré. Je voulais en réalité faire un doctorat, mais durant les premiers mois, j'ai réalisé que si je voulais terminer un PhD, je devrais finalement partir à l'étranger. J'ai été admis au CRI, Cancer Research Institute, TMC à l'époque. Ce n'était pas possible de le mener à bien, et la bourse qu'ils offraient était de Rs. 2500 contre le poste que j'ai obtenu, qui m'offrait Rs. 6500. C'était donc trois fois plus que la bourse. J'ai donc automatiquement changé car c'était le besoin du moment. Mon premier emploi était chez Merind Limited, une société appartenant à Tata à l'époque, où nous faisions la fermentation de la vitamine B12 en utilisant des mutations classiques et des organismes.

L'échelle d'exploitation était de l'ordre de 100 000 litres, il y avait donc plusieurs bioréacteurs pour cela. Finalement, la société a été rachetée par Oakheart. Oakheart a principalement décidé d'investir davantage dans la partie foncière et n'était pas intéressée par le process. En même temps, la concurrence venait de Chine, si bien que nous n'étions plus les leaders. Ils ont décidé de fermer. Je suis passé chez USV et y suis resté deux ans. Là encore, j'étais entre R&D et transfert technologique. J'étais responsable d'emmener leurs molécules jusqu'à la montée en échelle en fabrication. Ils n'avaient pas d'installation de fabrication à l'époque.

Mais les déplacements entre mon domicile et ce lieu étaient très pénibles. Finalement, j'ai eu une opportunité chez BSV en 2006. J'ai rejoint BSV en tant que personne de la R&D, je crois comme scientifique principal ou peut-être assistant manager, je ne me souviens plus. À cette époque, l'objectif était de reprendre les molécules développées. BSV s'était récemment lancé dans la biotech, peut-être en 2003-2004. Ils avaient développé un laboratoire aux États-Unis qui venait en Inde pour le développement de procédé. Mon travail consistait à reprendre le développement de procédé, à le mettre à l'échelle et à le porter en fabrication. Mais il n'y avait encore une fois pas de site de fabrication. Nous avons donc réalisé la montée en échelle en R&D et développé le site de fabrication en nous basant sur mon expérience antérieure de gestion de volumes plus importants.

BSV disposait déjà d'un site de fabrication à Ambernath. Nous avons construit un nouveau bâtiment à Ambernath dédié à la fabrication biotech. J'ai participé à la conception, à l'achat des instruments, à la sélection, au développement de procédés, au transfert de procédé et à tout le reste. Pendant de nombreuses années, j'ai gardé un pied en R&D et un pied en fabrication. Finalement, en 2019, je suis passé entièrement en fabrication. Aujourd'hui, je suis responsable de toutes les molécules que BSV développe en biotech dans l'entreprise.

M. Ravindra: Wow. C'est un parcours impressionnant, je dois dire. Donc, on peut dire que vous êtes un spécialiste de la montée en échelle, non ? Vous êtes toujours responsable de la transition de la R&D à la production. Quels sont les principaux défis que vous observez systématiquement lors de la montée en échelle vers la production ?

M. Mannan: La principale chose est que la R&D est en quelque sorte, ou était, peu soucieuse des coûts. Donc, tout ce qu'ils utilisent en biotech, en particulier, provient souvent d'un catalogue. On ouvre le catalogue et on commande. Ce peut être VW ou Sigma, quelque chose de très bien, disponible, des réactifs de biologie moléculaire, ou autre. Une fois qu'on arrive en production, ces ingrédients ne sont en réalité pas disponibles à grande échelle ou ne sont pas économiques à utiliser à cause de l'importation, etc., qui est très lourde. Il y a certains produits chimiques dont la durée de vie est très courte, et le matériel doit être expédié dans des conditions spéciales comme -20 °C ou quelque chose de ce genre. La plupart du temps, ce n'est vraiment pas possible.

Ma difficulté a toujours été de changer cela. Nous l'appelons BOM, comme bill of material (liste de matériaux), n'est-ce pas ? Donc, l'objectif était de rendre la bill of material plus indienne, plus adaptée à l'utilisateur, et plus rentable. De sorte que le coût global du procédé puisse diminuer à cause du coût des matières premières. Cela a été le premier défi.

Le deuxième serait la compréhension de la fabrication, de son fonctionnement, de la manière dont la CGMP fonctionne. La R&D manque des concepts de CGMP, et c'est ce que la fabrication exige. En R&D, il est très facile de changer ou d'ajuster quelque chose dans le procédé. Si quelque chose ne va pas, vous le modifiez. Mais en fabrication, vous ne pouvez pas faire cela. Il existe une procédure pour le faire, et chaque changement entraîne une autre modification.

Donc c'est très difficile. Le bon côté, c'est que je comprenais les deux aspects et que je suis devenu un pont entre les deux.

M. Ravindra: C'est très intéressant. Vous parlez de CGMP. D'accord, c'est un jargon très intéressant. Je veux donc savoir ce qu'est exactement la CGMP ?

M. Mannan: En termes simples, les bonnes pratiques de fabrication actuelles. « Current » signifie qu'elles évoluent constamment. Il faut donc se mettre à jour en continu avec tout ce qui est disponible. Cela renvoie principalement à la conformité. Si vous suivez une voie particulière de recommandations réglementaires, quelles qu'elles soient — ICH, directives européennes, directives américaines, selon le marché que vous visez — vous devez vous conformer à ces recommandations. Les CGMP portent davantage sur la manière dont vous allez fabriquer le produit selon ces normes de référence.

Pourquoi le faisons-nous ? Évidemment pour la sécurité du patient, c'est la priorité. Tout ce qui est le plus récent en matière d'équipements, de processus, de procédures, doit être appliqué en permanence. Cela s'actualise continuellement, d'où l'appellation current GMP.

M. Ravindra: Alors, comment ces évaluations CGMP ont-elles lieu ? Y a-t-il un organisme ou un service réglementaire ?

M. Mannan: Les autorités indiennes comme WHO et CDCO effectueront un pré-audit avant le démarrage de la fabrication pour vérifier si votre site respecte toutes les normes inscrites selon le schedule N. Si vous allez en Europe, ils ont leurs propres directives CGMP et inspecteront selon leurs exigences. Par exemple, l'environnement, les matériaux utilisés — tout doit être propre, caractérisé selon les règles pharmacologiques, tout doit être testé avant utilisation, etc. La procédure montre que les CGMP couvrent beaucoup d'aspects au-delà du simple procédé.

M. Ravindra: Je pense qu'il y a beaucoup de battage autour de la durabilité dans l'industrie. Pouvez-vous nous expliquer en quoi vous êtes conformes aux objectifs ESG ?

M. Mannan: La durabilité est une notion dont la définition varie selon le secteur auquel on appartient. Dans la pharma, on peut être du côté finance, ventes, manufacturing ou R&D.

Pour quelqu'un de la finance/commerce, la durabilité signifie la continuité de l'activité. Il faut donc assurer cette continuité : réduire les coûts, améliorer les rendements, etc. En manufacturing, la durabilité signifie prendre soin de l'environnement, des procédés, de la consommation d'eau, d'électricité, des déchets plastiques générés, des effluents traités en ETP, etc.

Ainsi, la définition change selon les secteurs au sein de l'industrie. La durabilité est clairement l'avenir. Un point important : même si vous êtes dans une zone MIDC, les contrôles MIDC sont élevés. Par exemple, la quantité de plastique que nous utilisons a augmenté car nous utilisons beaucoup d'éléments jetables. Quand on parle de sacs plastiques jetables à usage domestique, ici aussi nous utilisons des sacs plastiques : pour des fermenteurs à usage unique ou des mélangeurs jetables, beaucoup de plastique. Mais la quantité de plastique utilisée et celle que l'on remet doit être équilibrée. Il faut en chiffrer la quantité et s'engager sur un certain volume auprès de la municipalité, puis l'exécution peut suivre.

On ne peut pas se tromper là-dessus. C'est désormais une question de conformité.

M. Ravindra: Très intéressant. Revenons à la fabrication : en termes de technologie, quelles nouvelles innovations technologiques mettons-nous en œuvre en manufacturing actuellement ?

M. Mannan: Comme je l'ai dit, dans la durabilité, il faut utiliser le single-use. Pourquoi le single-use ? Parce que cela permet de réduire la consommation d'eau et d'électricité. Si un procédé dure 5 ou 10 jours et doit être répété, à chaque changement de lot il faut effectuer le nettoyage. Avec des éléments jetables, cette étape disparaît. Voilà un avantage.

L'automatisation est le second point. Il faut réduire l'intervention manuelle pour diminuer les risques. Avec l'automatisation viennent aussi AI, ML, generative AI, etc. Nous les utilisons peut‑être indirectement sans toujours le savoir, mais ils sont présents dans les logiciels. C'est une interface qui nous donne une représentation graphique. Cette utilisabilité et la maîtrise par les opérateurs augmentent. C'est un mot à la mode maintenant. Tout le monde en parle. Et bien sûr, on le recherche souvent sur Google et ChatGPT. Mais on l'utilise de plus en plus côté procédés aussi.

M. Ravindra: Il y a un autre mot à la mode, Industry 4.0. Industry 4.0. Bien sûr, l'environnement intégré, l'IoT et tout ça. Quel est votre avis ?

M. Mannan: En fait, cela existe depuis longtemps car dès que nous avons commencé à utiliser SCADA et à intégrer des machines, celles-ci ont commencé à dialoguer entre elles même si elles venaient de fabricants différents. Les logiciels doivent s'intégrer, et nous avons des DMR numériques, donc tout cela a dû se mettre en place. L'IoT en fait partie car parfois la maintenance doit se faire en ligne, les techniciens ne viennent pas, on doit leur donner accès aux systèmes. Alors votre IT est rigide : « j'installe mon antivirus dans votre logiciel », mais si l'antivirus est présent, mon logiciel ne fonctionne pas. Il y a donc un conflit. Les choses s'améliorent aussi de ce côté.

M. Ravindra: C'est un point intéressant. J'aimerais avoir un conseil pour les jeunes qui veulent entrer dans la fabrication pharmaceutique ou l'industrie pharma en général. Quel serait ce conseil ?

M. Mannan: Donner un seul conseil est difficile car il y a beaucoup de choses. Mais je pense qu'il manque aujourd'hui une chose essentielle : l'intégrité. Beaucoup de gens ont l'état d'esprit de rejoindre une entreprise puis de partir au bout d'un an et demi à deux ans. Si vous avez cet état d'esprit, il est très difficile d'enseigner et d'apprendre. L'intégrité est donc indispensable.