Pushpavalli Krishnamurthy : Élever les normes de la pharmacopée chez Ingredion

Pharma Now: Bonjour. Bienvenue sur Pharma Now, Mme Krishnamurthy. Vous êtes actuellement Global Head of Regulatory Affairs chez Ingredion. Pouvez-vous expliquer comment vous avez atteint un poste aussi prestigieux et en quoi consiste exactement votre rôle ?

Mme Krishnamurthy: Thank you for inviting me to speak at Pharma Now. It is my pleasure to talk about the regulatory profession and its importance in the pharma industry and navigate the regulatory principles of how regulators are valuable to humanity. I am privileged to be able to discuss this.

Je vais vous dire brièvement qui je suis : je m’appelle Pushpavalli Krishnamurthy. Je suis originaire du sud de l’Inde et je vis actuellement à Bangalore. J’ai un Master en pharmacie. J’ai commencé comme chimiste en contrôle qualité (QC) et assurance qualité (QA). Ensuite, je suis passée aux affaires réglementaires, j’ai exploré les réglementations internationales mondiales, en particulier les biosimilaires, et j’ai rejoint une multinationale (MNC) basée en Afrique du Sud. Je travaillais sur un dossier de variation de profil—biosimilaires avec de nouvelles formules, notamment sur le biologics license application (BLA) et le new drug application (NDA) pour l’enregistrement en Europe. 

Après quelques années, je suis devenue responsable de portefeuille pour un médicament générique sur ordonnance dans le portefeuille de santé féminine. L’entreprise disposait déjà d’un registre de produits génétiques, avec plus de 1000 produits enregistrés et près de 150 produits dans le portefeuille de santé féminine. Notre back office est situé à Bangalore, et notre front office est situé dans les midlands, en Afrique du Sud. L’équipe de Bangalore prend en charge toutes les variations globales, et elle m’a apporté toutes les connaissances, de l’approvisionnement en matières premières au marketing international. J’ai appris les changements et comment une formule peut être maintenue. J’ai beaucoup appris de tout le travail que j’ai accompli.

Puis, je suis passée à une start-up à Chennai. Donc, passer d’une MNC à une start-up a été un changement majeur. Le directeur général de cette société a insisté pour que je le soutienne car il avait beaucoup investi. C’était très nouveau pour moi. Ensuite, j’ai siégé au conseil de Sunglow Life Sciences, qui dispose d’une usine produisant des médicaments en vente libre (OTC) et relevant de la therapeutic goods administration (TGA). When I joined that company, and the products had a presence in 20+ countries globally. I was instrumental in developing the regulatory principle for Sunglow. Because of that, I also had an opportunity to oversee national regulations and work with the Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) and the Drug Controller General of India (DCGI).

Pharma Now: Ayant travaillé avec des agences nationales et internationales, vous avez sûrement constaté de nombreuses différences. À votre avis, quelle expérience a été la meilleure : travailler avec des agences internationales ou nationales ?

Mme Krishnamurthy: Ceci est une question très délicate, mais je dirais les deux sont importants. J'avais des connaissances pratiques et connaissais théoriquement les principes de la CDSCO, mais lorsqu'il s'agissait de pratique, j'ai réalisé que j'ignorais les principes internationaux. 

Chaque fois que j'en avais l'occasion, j'avais des questions, ce qui était considéré comme de l'arrogance. Cependant, après un certain temps, cela a été apprécié parce que nous avons obtenu des informations sur ce qu'il fallait pour se conformer aux réglementations internationales. Mettre en place un plan lié à la loi sur les médicaments en Inde s'est avéré très bénéfique pour nous.

J’ai constaté que la CDSCO a pris de nombreuses initiatives au cours des 6 derniers mois. J’ai eu l’occasion d’assister à des programmes et d’exprimer la nécessité de mettre à jour leurs lignes directrices. J’ai donné mon avis sur ce qui était nécessaire pour les lignes directrices de stabilité en Inde lors d’une des réunions auxquelles j’ai participé en 2019.

Pharma Now: Je n’ose imaginer l’ampleur de cette opportunité. J’ai aussi lu des rapports similaires indiquant que la CDSCO a pris plus d’initiatives ces dernières années. Les agences réglementaires sont-elles devenues plus actives après la COVID-19 ?

Mme Krishnamurthy: Le Drug Control Department évolue et révise ses lignes directrices, et ses stratégies ont beaucoup changé. Nous avons maintenant des politiques distinctes pour les dispositifs médicaux, qui ont connu un essor au cours des cinq dernières années, avec des révisions et des catégorisations pour les réglementations à l’importation. Le Comité suit les médicaments répertoriés qui doivent être mis à niveau. Par conséquent, il y a eu de nombreux changements dans la réglementation pharmaceutique en Inde. 

Autre point important : les allégations figurant sur l’étiquetage. L’étiquette joue un rôle essentiel. La Food Safety and Standards Authority of India (FSSAI) a publié une déclaration indiquant que toutes les entreprises alimentaires doivent fournir un étiquetage adéquat, et les étiquettes mensongères ne seront pas approuvées. Elles obligent les fabricants à fournir des étiquettes appropriées. Ce n’est qu’un exemple. Dans l’industrie pharmaceutique, ce mouvement a eu lieu il y a 5 ans. Selon le Drug and Cosmetic Act, il existe presque 12 annexes pour les médicaments et cosmétiques, de sorte qu’ils imposent une conformité d’étiquetage plus stricte. 

Notre gouvernement éduque l’industrie. Nous devons suivre la manière dont la United States Food and Drug Administration (US FDA) a traité la conformité d’étiquetage dans un chapitre séparé. Chaque pays a une pharmacopée, qui joue un rôle important sur le marché des médicaments. L’active pharmaceutical ingredient (API) et les excipients doivent suivre la United States Pharmacopoeia (USP). Ils doivent justifier la raison et la méthodologie dans le dossier si une autre pharmacopée est utilisée.   

Les fabricants connaissent les recommandations de l’API, de la British Pharmacopoeia (BP) et de l’USP. En Inde, nous utilisons des matériaux de grade ingress protection (IP). Peu de fabricants suivent les mêmes normes. Par exemple, s’ils ont besoin de magnesium stearate, ils peuvent se procurer du grade USP, BP ou IP. Ils doivent conserver un enregistrement de la norme de la matière première obtenue et tester la conformité à la norme. Cela permet de ne pas compromettre la qualité et l’efficacité lors de la fabrication des médicaments, qu’ils soient destinés au marché national ou international. C’est important, c’est là que la réglementation entre en jeu. Il ne s’agit pas seulement de fournir aux entreprises pharmaceutiques un dossier (pharmacopée) à suivre. Le dossier doit fournir des orientations appropriées aux équipes de direction, de chaîne d’approvisionnement et de développement analytique. 

Quand nous parlons de l'API, nous pensons à la qualité, mais lorsque nous discutons des excipients, nous pensons à l'efficience des coûts. Cela doit changer. Il existe un moyen dans la réglementation d'atteindre à la fois l'API et les excipients de manière rentable. L'autorité réglementaire doit s'impliquer dans les revues de direction, ce qui ne concerne pas seulement la gestion de la chaîne d'approvisionnement et la R&D mais aussi toutes les pratiques, ce qui conduira à une réduction des coûts.

Pharma Now: Vous voulez donc dire que les lignes directrices réglementaires ne se limitent pas à la documentation mais incluent également les bonnes pratiques.

Mme Krishnamurthy : Oui, ce n'est pas seulement de la documentation, c'est un principe. Les lignes directrices réglementaires ne se limitent pas au dossier. Elles fournissent des normes réglementaires, et la qualité et la réglementation ne sont pas séparées. Il y a 15 ans, il n'y avait pas de département réglementaire.

J'étais dans le département QC-QA lorsque je travaillais dans un laboratoire de recherche sous contrat à Chennai. Je faisais l'échantillonnage des MP le matin, l'échantillonnage amélioré l'après-midi, l'échantillonnage du produit fini le soir, et je rendais compte de tous les résultats le lendemain. Donc, à cette époque, j'étais impliquée, dévouée et j'avais un esprit de propriétaire à chaque étape. Vous ne deviendrez jamais audacieux si vous pensez que ce n'est pas votre travail. Il vous faut quelques principes clés : innovation, normes éthiques, confiance en vos idées, résilience et esprit de propriétaire.

Pharma Now: Je suis tout à fait d'accord. Dans l'industrie pharmaceutique, l'esprit de propriétaire est essentiel. La plupart des entreprises font face aux mêmes défis parce que les gens partent tôt, l'attrition est très élevée et les personnes ne veulent pas prendre de responsabilités.

Mme Krishnamurthy : Avoir une culture inclusive est une autre chose critique pour les entreprises. Lorsque les employés manifestent ce type de comportement ou de caractère et que la direction l'accueille, une bonne relation se forme.

Pharma Now: Oui, en tant que Global Head of Regulatory Affairs chez Ingredion, en quoi consiste votre rôle ?

Mme Krishnamurthy : Lorsque je travaillais comme régulateur de produits médicamenteux, j'ai démissionné de mon poste pour m'occuper de ma famille. Ensuite, j'ai travaillé comme consultante indépendante dans l'industrie des cosmétiques et des excipients. À cette époque, Ingredion India Private Limited tentait de se conformer aux réglementations d'importation pour les profils d'excipients. Lorsque je leur ai fourni une stratégie réglementaire, ils ont été inspirés et m'ont engagée en tant que régulatrice mondiale. À ce moment-là, ils souhaitaient devenir fabricant en Inde et transférer la technologie des États-Unis vers l'Inde. C'était le bon moment. J'ai rejoint l'équipe et suis devenue Global Regulatory Leader pour l'activité pharmaceutique d'Ingredion.

Pharma Now: Comment les réglementations impactent-elles une entreprise existante dans le domaine pharmaceutique ?

Mme Krishnamurthy : Les réglementations font des merveilles dans l'industrie des excipients. Ingredion India Pvt, Ltd. a changé son statut d'entreprise d'importation à entreprise de fabrication. Je les ai soutenus pour le transfert de technologie, les ai aidés à se qualifier pour l'industrie de production d'excipients et ai mis en œuvre les Good Manufacturing Practices (GMP) requises dans l'unité de fabrication d'excipients pharmaceutiques. Je les ai formés aux termes à respecter parmi toutes les réglementations. J'ai apporté des modifications incluant des paramètres de test supplémentaires et en rendant les limites et les normes opérationnelles plus strictes. Ces informations et ce changement les ont aidés à obtenir le statut de fabricant.

Ingredion India a également acquis Amishi Drugs & Chemicals (AD&C), élargissant leur portefeuille de l'amidon à d'autres produits chimiques spécialisés. Elle a également une coentreprise avec Mannitab Pharma Specialities, se concentrant exclusivement sur le séchage par pulvérisation à technologie avancée.Ingredion est la première entreprise à fabriquer du mannitol atomisé pour le marché national et à l'exportation. Nous sommes le premier acteur sur le marché. Habituellement, le mannitol atomisé est importé en Inde d'Afrique du Sud ou de Malaisie.

Aujourd'hui, l'Inde et la Chine jouent un rôle majeur dans la fabrication de médicaments génériques. En tant que responsable réglementaire des excipients, mon rôle principal porte sur les spécifications que nous devons suivre pour répondre à toutes les normes mondiales, car nous sommes un fournisseur mondial. Ingredion est présent dans 120 pays. Pour les excipients, nous disposons de quatre unités de production aux USA, d'autres usines en Europe et en Allemagne, de deux unités en Afrique du Sud, ainsi que de cinq usines de production et de trois unités sous contrat en Inde. En Chine et en Thaïlande, nous nous concentrons sur l'expansion de notre portefeuille.

Ma responsabilité principale est d'étudier toutes les normes des pharmacopées et de comparer les méthodes pouvant être utilisées pour atteindre les normes les plus élevées. Je fixe la limite de spécification pour atteindre ces normes. Parallèlement, je définis également les paramètres de qualité pour les tests de procédé. Je supervise aussi la conception des spécifications et de la qualité du produit, la conception des pratiques du QMS, et la conformité des étiquettes pour répondre à toutes les exigences mondiales individuelles. Quelle doit être la commande d'approvisionnement, et quel type de normes sont nécessaires pour minimiser les risques de qualité du produit ? Pour soutenir notre client, quelle évaluation des risques lui sera bénéfique ? C'est mon travail de trouver les réponses à ces questions.

Par exemple, si un médicament présente un risque élevé d'impuretés élémentaires, c'est toujours un casse-tête pour les fabricants de produits médicamenteux si les excipients ou l'API ont un contenu résiduel en éléments plus élevé. Cela affecte directement la qualité du médicament. Ainsi, chez Ingredion, j'ai créé de fortes lignes directrices appelées évaluations des risques pour l'excipient final. J'ai mis en œuvre les lignes directrices selon le protocole, y compris le nombre de paramètres devant être testés, les critères et la méthode pour tester ces paramètres, et comment interpréter les résultats en tant que rapport uniforme pour les clients mondiaux.

Nous publions le dossier d'information sur l'excipient, qui est un dossier. Ingredion est la société mère d'Ingredion Pharma Solution. Nous maintenons 40 documents pour les exigences réglementaires. L'entreprise fournit également un enregistrement de drug master file (DMF) au Canada et aux États-Unis. Pour certains pays, le dossier du produit médicamenteux doit être examiné par le régulateur. 

Je gére trois portefeuilles différents. Le premier est le portefeuille d’enregistrement, dans lequel je prends en charge la variation de dépôt DMF, la réponse aux demandes de dépôt, le dépôt du rapport annuel, la réglementation des intrants et le dédouanement. Le second consiste à répondre aux exigences des clients. Il comprend le développement d’un excipient, la création de dossiers d’information conformes à la réglementation en vigueur, la mise à jour des versions des dossiers d’information, la réponse à chaque question du client concernant les réglementations qualité, la gestion des dossiers d’audit, la rédaction d’accords qualité et l’évaluation des risques.

Ce sont les deux extrémités : une équipe de réponse rapide pour les clients et une équipe de documentation pour un dossier d’information sur l’excipient et l’enregistrement DMF. Je participe également à la veille réglementaire, où je collabore avec les autorités sanitaires dans des forums, en tenant l’équipe informée des changements à apporter à nos plans.

Pharma Now: Je vois que vous portez de nombreux chapeaux dans ce rôle. Une chose que j’ai remarquée dans votre profil et votre expérience est que vous avez passé une part importante de votre carrière dans des services réglementaires. Quel avenir se profile pour l’industrie réglementaire indienne — en particulier pour les jeunes aspirants ?

Mme Krishnamurthy: Il existe de nombreux domaines de la réglementation, tels que l’enregistrement réglementaire, la veille réglementaire, le spécialiste de la documentation et la gestion de l’information. De nombreuses entreprises, comme IQVA, agissent en tant que consultants réglementaires pour les sociétés pharmaceutiques. De nombreux acteurs mondiaux externalisent leurs tâches réglementaires à des cabinets de conseil en réglementation.

L’Inde dispose d’un excellent vivier de talents parmi les étudiants en pharmacie. C’est la raison pour laquelle Ingredion, une entreprise basée aux États-Unis, investit et transfère son site de production des États-Unis vers l’Inde. L’Inde est devenue un centre d’excellence pour la pharmacie, non seulement en production et en exploitation mais aussi en matière réglementaire.

Cela s’explique également par le fait que le gouvernement indien progresse en acceptant et en comprenant les connaissances réglementaires mondiales à partir d’exemples nationaux des années précédentes. La Pharmacopée indienne est devenue une Pharmacopée harmonisée. Cette tendance en évolution est la raison de l’augmentation du vivier de talents en Inde.

Pharma Now: Je suis d’accord pour dire que l’augmentation du vivier de talents en Inde stimulera certainement notre industrie. Malheureusement, notre temps est écoulé, Mme Krishnamurthy. Merci d’avoir pris le temps de parler avec nous pour Pharma Now. Ce fut un plaisir de vous recevoir.