Dr. Ravi Ananthula sur son départ de Dr. Reddy’s pour Transformer la Pharmacie

Pharma Now: Bienvenue sur Pharma Now, Dr Ravi Ananthula. J’ai récemment consulté votre biographie et j’ai été très impressionné. Vous êtes le fils d’un agriculteur. Vous êtes parti en Allemagne pour effectuer un post-doctorat et obtenir un MBA. Aujourd’hui, vous êtes un Scientifique en développement pharmaceutique, en train de développer un nouveau logiciel. Votre parcours est très impressionnant et inspirant. Alors, commençons par le début. Vous viviez dans une ville éloignée près d’Hyderabad. Qu’est-ce qui vous a motivé à créer PharmaDEM et à obtenir autant de distinctions ?

Dr. Ananthula: Tout d’abord, merci beaucoup de m’accueillir. Je suis vraiment heureux de partager mon parcours avec vous. Je suis né dans une famille de classe moyenne, et l’argent n’a jamais été mon objectif. J’ai toujours voulu faire quelque chose de différent, quelque chose d’utile socialement. J’ai réalisé que le domaine des sciences de la vie a un impact sur l’humanité. J’ai donc poursuivi des études en sciences de la vie. Je me suis particulièrement concentré sur la chimie médicinale car c’est là que l’on apprend à découvrir de nouveaux médicaments. Cela a le plus grand impact sur l’humanité.

J’ai obtenu mon doctorat en découverte de médicaments, plus précisément en découverte d’antibactériens. Lorsque je préparais mon doctorat, de nombreuses technologies n’étaient pas disponibles en Inde. C’était en 2002-2003. À cette époque, j’ai entendu parler de la modélisation moléculaire, utile en découverte de médicaments. Étant chimiste de base, je n’avais jamais essayé cela. Elle n’était disponible que dans un seul laboratoire de la Hyderabad Central University. Pour apprendre, j’y allais tous les jours. Je n’étais pas encore inscrit au doctorat, mais j’y allais et je m’y suis fait des amis juste pour apprendre le sujet. 

Plus tard, lorsque mon doctorat a été enregistré, j’ai utilisé la technologie pour l’intégrer à la chimie. Ainsi, nous avons été le premier groupe en 2004-2005 à introduire la découverte de médicaments en chimie médicinale en Inde. Aujourd’hui, après 20 ans, la plupart des chercheurs en découverte de médicaments dans les entreprises pharmaceutiques sont mes amis ou des juniors qui ont appris la découverte de médicaments avec moi et ont travaillé avec moi en 2004-2005. Vous pouvez citer n’importe quel chercheur en découverte de médicaments dans n’importe quelle entreprise pharmaceutique, et je suis sûr qu’il pourrait être mon étudiant, mon collègue ou avoir été formé par moi.

Pharma Now: C’est un exploit notable, Dr Ananthula. Je suis certain que toutes ces connexions vous ont aidé à créer votre entreprise. Cependant, avant que je pose la question à ce sujet, j’ai une question importante : vous avez obtenu votre doctorat en Inde et effectué votre post-doctorat en Allemagne. Qu’est-ce qui vous a fait revenir en Inde ?

Dr. Ananthula: En réalité, je n’ai pas fait mon post-doctorat immédiatement après mon doctorat. J’ai effectué mon post-doc par nécessité. En découverte de médicaments, j’ai réalisé que nous faisions beaucoup d’études computationnelles et gagnions beaucoup de temps et de ressources, mais beaucoup de mes médicaments développés étaient abandonnés une fois qu’ils passaient du stade de découverte au stade de développement pharmaceutique, qui est la zone de la préformulation. Le développement pharmaceutique comporte trois étapes : la découverte de médicaments, la préformulation et le développement pharmaceutique. En découverte, vous fabriquez un active pharmaceutical ingredient (API), qui est le principe actif. En préformulation, vous maintenez la stabilité du médicament. En développement pharmaceutique, vous transformez l’API en comprimé, crème ou injection. 

Ainsi, j’ai constaté que beaucoup des médicaments que je découvrais étaient éliminés avant d’atteindre le développement pharmaceutique. Par la suite, lorsque je travaillais chez Dr Reddy’s Laboratories en découverte et développement de médicaments, je concevais des molécules, et la plupart étaient éliminées à des stades avancés. J’ai donc demandé à mon scientifique en formulation et aux personnes en préformulation pourquoi ils arrêtaient mes médicaments. Ils m’ont dit que mes médicaments avaient des problèmes de solubilité et d’absorption. Je pensais qu’il y avait des possibilités de rénover mes médicaments, mais aucun test rationnel n’avait lieu. 

Puis, en 2010, j’ai réalisé qu’il y avait beaucoup de possibilités pour un développement rationnel des médicaments. Cependant, la chimie computationnelle pour le développement pharmaceutique n’était pas disponible en Inde. C’était parce que personne ne faisait ce type de travail, et la découverte de médicaments venait juste d’être mise en place à cette époque. Ensuite, j’ai identifié des personnes dans d’autres régions du monde qui utilisaient cette technologie. J’ai parlé à quelqu’un qui réalisait de la modélisation de préformulation dans son laboratoire en Allemagne. J’ai beaucoup parlé avec lui et j’ai décidé que je voulais faire mon post-doctorat. Il a accepté ma candidature, et je suis allé en Allemagne. Ma carrière chez Dr Reddy’s se passait très bien, mais j’ai arrêté et je suis parti faire mon post-doc.

Pharma Now: C’est certainement un parcours différent, je pense que la plupart des étudiants font leur post-doc immédiatement après leur doctorat. Ils ne prennent jamais de pause et ne travaillent pas en industrie. Je pense que votre perspective était différente et peut être un révélateur pour beaucoup d’étudiants. Vous avez fait votre post-doc par nécessité et non parce que c’est la “voie correcte”. Est-ce exact ?

Dr. Ananthula: Oui, j’ai fait un post-doc parce que personne ne pouvait m’enseigner cette technologie. Il n’y a que deux scientifiques dans le monde qui travaillaient sur la modélisation computationnelle au-delà de la découverte de médicaments, et j’ai eu l’un d’eux comme mentor. Plus tard, il est devenu scientifique en chef chez Pfizer. Après 10 ans, nous avons fondé l’International Computational Chemistry Consortium. Il est devenu le premier président et fondateur du consortium. Il m’a nommé comme prochain président du consortium après son départ dans deux ans. 

Au sein du Consortium, j’étais responsable du mentorat de nombreux chimistes computationnels issus des 20 principales entreprises pharmaceutiques, qui travaillaient sur une tâche commune. Des chimistes computationnels de sociétés comme AstraZeneca, Pfizer, Bristol Myers Squibb et Amgen étaient sous ma supervision et ont été amenés à travailler sur une tâche commune. Grâce à cela, nous avons publié deux articles importants : l’un sur la solubilité et un autre sur la chimie de procédé. Les publications étaient : L’utilisation de la chimie computationnelle pour le développement de procédés et de médicaments nécessite et l’utilisation de la chimie computationnelle pour le développement de formulations. Nous avons construit des modèles pour les deux, ce qui a pris 2,5 ans. Donc, vous pouvez imaginer ma position : Je devais gérer les responsables des principales entreprises et m’assurer qu’ils travaillaient sur une tâche commune en plus de leur travail initial. Je devais les maintenir motivés et m’assurer qu’ils livraient le projet commun pendant 2,5 ans.

Pharma Now : Je suis sûr que cela a été difficile, mais c’était probablement un immense accomplissement pour vous.

Dr. Ananthula : Nous l’avons livré avec succès, et nous avons publié notre travail. Après cela, j’ai constitué un autre consortium. J’ai livré deux consortiums en 6 ans avec publications complètes. Gérer un tel projet ne consiste pas seulement à créer un consortium et à tenir quelques réunions. Il s’agissait de le maintenir aligné pendant 2,5 ans, de les faire accomplir le vrai travail en écrivant, publiant et livrant. J’étais satisfait du projet.

Pharma Now: C’est vraiment inspirant, livrer deux consortiums est un exploit énorme. Mais, tout ce travail était dans le domaine du développement de médicaments — comment vous êtes-vous tourné vers le logiciel ?

Dr. Ananthula : C’est une très bonne question. Laissez-moi vous donner un bref contexte. Chez Dr Reddy’s — ou dans n’importe quelle autre entreprise pharmaceutique — si vous devez convertir un solvant de soluble à screening de manière conventionnelle, vous devez prendre 10–15 solvants et y mettre votre API. Ensuite, vous observez visuellement et soumettez le résultat, le tout en une semaine. Pendant ce temps, vous devez consommer l’API, ce qui est coûteux. Dans les grandes entreprises pharmaceutiques comme Eli Lilly, ils synthétisent seulement 1–2 g d’API parce que c’est très cher et vous n’avez pas le luxe de faire tous les tests. Mais si vous n’arrivez pas à identifier de bons solvants, vous devez criblER plusieurs solvants plusieurs fois — ce qui consomme à la fois du temps et du matériel. 

Ainsi, lors du criblage des solvants, mes collègues me donnaient la structure de la molécule et je devais cribler tous les solvants approuvés par l’ICH. Ensuite, je leur fournissais une liste des 10 meilleurs solvants qu’ils pouvaient utiliser. Ils les testaient et trouvaient le bon. Même après que mes collègues chez Dr. Reddy’s soient partis dans d’autres entreprises, ils appelaient et posaient la même question. Cela est également arrivé avec mes collègues d’Eli Lilly, qui sont partis dans d’autres sociétés et ont estimé que des technologies comme le criblage en état solide et le criblage des polymorphes faisaient défaut. 

Quand je travaillais avec l’International Computational Consortium, nous nous sommes demandé, « Quel est le problème le plus important sur lequel vous devez travailler ? ». Il y avait beaucoup de choses. Pour être franc, j’avais déjà travaillé sur presque tous ces problèmes dans mes entreprises précédentes et j’avais tous les modèles prêts. Mais, je ne pouvais pas les donner car ils étaient propriétaires.

La plupart de mes amis m’ont demandé de devenir consultant. Ils demandaient des services tels que le volume de criblage, le criblage en état solide, la solubilité et la prédiction de la stabilité. Puis, je me suis demandé, « Si je fais ce travail pour une entreprise, combien d’autres entreprises puis-je servir simultanément ? » J’avais construit des technologies de niche. J’ai appris ces technologies en passant de Dr Reddy’s à l’Allemagne puis à Eli Lilly. Il m’a fallu 11–12 ans pour acquérir ce savoir et cette technologie. 

Pendant la période COVID, j’ai eu peur et je me suis demandé, « Si quelque chose m’arrivait, qu’adviendrait-il des choses que j’avais inventées ? » J’ai pensé écrire un livre mais j’ai eu l’impression que peu de gens lisent des livres aujourd’hui. Donc, j’ai finalement décidé de faire un logiciel et de rendre cette technologie accessible à tous. Je l’ai rendu simple afin que les gens n’aient pas besoin de moi pour les calculs, ils puissent les faire eux-mêmes avec le même niveau de précision et d’exactitude. Je l’ai rendu convivial tout en conservant la précision, et j’ai empaqueté toutes mes connaissances dans le logiciel.

Pharma Now: Impressionnant. Tout ce que vous avez appris, vous l’avez converti en code, ou devons-nous appeler cela une nouvelle discipline ?

Dr. Ananthula: Oui, c’est une discipline évoluée appelée Conception assistée par ordinateur pour la formulation (CAFD). J’ai lancé cette discipline en incorporant la science et en l’élargissant.

Pharma Now: Depuis le lancement de ce logiciel, quelle précision avez-vous atteinte ? Combien de projets avez-vous réalisés ?

Dr. Ananthula: Au cours des quatre dernières années, nous avons réalisé plus de 70 projets avec les 10 principales entreprises pharmaceutiques d’Inde. Nous avons une précision de 85 %. Tous les grands pharmas comme Dr. Reddy’s, Cipla et Glenmark sont nos clients, et ils ne sont pas simplement des clients ponctuels, ce sont des clients récurrents. Aujourd’hui, dans notre liste de clients, nous avons de nombreux grands contract research organizations (CROs), comme Aragen Life Sciences, avec plus de 5 000 chimistes travaillant chaque jour. Beaucoup de grandes entreprises utilisent constamment notre logiciel, et il figure également dans leurs SOP. Elles ont constaté que cela fonctionne. Elles savent que si PharmaDEM affirme qu’une formule est stable, mais qu’elles trouvent au laboratoire que la formule est d’une manière ou d’une autre incorrecte, elles ne nous remettront pas en question, elles interrogeront plutôt leur équipe analytique.

Pharma Now: C’est grâce au succès et au taux de précision de votre logiciel.

Dr. Ananthula: Oui, parce qu’elles ont vu que les résultats sont constamment corrects, et nous n’avons échoué que trois fois. Deux fois, le logiciel a échoué avec deux grandes entreprises. Notre logiciel indiquait que les formulations seraient stables mais leur équipe analytique affirmait le contraire. Pourtant, leur scientifique formulation ne nous a pas contactés, ils ont directement remis en question leur équipe analytique. En réalité, il y avait bien une erreur de leur part.

Pharma Now: Depuis COVID, de nombreuses nouvelles technologies comme l’intelligence artificielle (AI), le machine learning (ML) et les deep technologies dominent la découverte de médicaments. Bien sûr, beaucoup de ces technologies restent des mots à la mode, et de nombreux cas d’utilisation restent à développer. Mais. Comment implémentez-vous ces nouvelles technologies dans votre logiciel ?

Dr. Ananthula: Je ne voulais pas me limiter à mettre en œuvre uniquement l’IA et le ML. L’IA est un algorithme dans lequel vous fournissez les données et il apprend. Dans le ML, vous disposez déjà d’une base de données et vous construisez un modèle qui est fixe. Mon modèle ne fonctionne pas sur les données, il fonctionne sur des principes premiers. Par exemple, F = ma, tant que vous avez la masse et l’accélération, vous pouvez prédire la force. Il ne nécessite pas des centaines de fichiers de données ni une énorme base de données. 

Il existe deux types de science : la science fondamentale et la science appliquée. Je me suis concentré sur la science appliquée, où de nombreuses équations sont établies et publiées par plusieurs universitaires. Je me suis attaché à les utiliser pour les besoins de l’industrie. 

J’ai utilisé les fondamentaux de la chimie et de la physique dans des modèles d’IA et de ML, j’ai intégré science et technologie, et j’ai réalisé des applications concrètes. Aujourd’hui, le criblage de solvants se fait en laboratoire pendant 2 mois parce qu’il faut tester les 72 solvants et plusieurs formulations. En revanche, si vous utilisez mon logiciel, vous pouvez effectuer le criblage des solvants en 1 jour. En 1 jour, vous pouvez analyser les 72 solvants et identifier les cinq solvants ayant la plus forte probabilité. Ensuite, le lendemain, vous pouvez procéder aux tests de solvants et soumettre le solvant et la formulation à l’analyse de stabilité.

Pharma Now: Ceci est extrêmement bénéfique dans les environnements industriels où l’utilisation optimale des ressources est indispensable. Combien de ressources et de temps le logiciel permet-il d’économiser ?

Dr. Ananthula: Beaucoup. Vous pouvez économiser environ 40% des ressources et 30-35% du temps de projet. La charge analytique est réduite de 60%. C’est l’avenir. Je suis sûr qu’un jour, les gens devront emprunter cette voie.

Pharma Now: Une réduction de 60% de la charge analytique est assez impressionnante. Cela fait une grande différence dans les grandes entreprises pharmaceutiques où les délais sont stricts. Quelle est l’acceptation de votre logiciel dans l’industrie pharmaceutique ?

Dr. Ananthula: Encore une fois, c’est une très bonne question. Dans l’industrie pharmaceutique, les gens acceptent les solutions numériques et les avancées. Cependant, beaucoup de personnes ont investi dans ou utilisé de mauvais produits ou méthodologies. Une personne de Big Pharma m’a dit, “Dr. Ananthula, nous soutenons toujours les technologies numériques. Nous avons investi 25 lakhs dans une entreprise qui promettait un bon modelage des procédés. Nous avons passé 6-7 mois et dépensé beaucoup d’argent sur le projet, mais le résultat a été pénible. Après cela, nous avons perdu foi dans les technologies numériques.” C’est une histoire courante parmi de nombreuses entreprises.

Pharma Now: Oui, des expériences désagréables peuvent vous dissuader de ces projets et développements. Mais cela signifie certainement que les gens sont prêts à accepter le changement ; ils ont juste eu de mauvaises expériences et sont désormais méfiants.

Dr. Ananthula: Il n’y a pas de problème avec l’état d’esprit des gens. Je dirais que le problème réside dans l’identification de la bonne combinaison. La construction de modèles et l’intégration numérique diffèrent selon la personne qui les met en œuvre, les outils utilisés, et les attentes définies pour le client. Donc si quelqu’un peut réaliser une mise en œuvre correcte, il réussira. Au cours de mes 19 années de carrière, j’ai traité des projets très complexes, des projets pour lesquels il n’existe pas de littérature. Par exemple, j’ai établi le modèle de solubilité des peptides en 2018. Encore aujourd’hui, il n’existe pas un seul article expliquant comment construire un modèle de solubilité des peptides ou prédire la solubilité des peptides dans des solvants organiques. J’ai également réalisé un modèle de perméation des peptides en 2019. À ce jour, aucune étude sur la modélisation de la perméation des petites molécules n’a été publiée, en particulier sur la perméation des peptides.

Pharma Now: Excellent ! Travaillez-vous désormais exclusivement dans les logiciels ou êtes-vous toujours impliqué dans la découverte de médicaments ?

Dr. Ananthula: J’ai fait de la découverte de médicaments dans mes anciennes entreprises. Si l’on parle de prise de risques, la réponse est non. Je n’ai pas pris de risque pour des besoins financiers car je ne voulais pas devenir propriétaire d’une entreprise de plusieurs millions de dollars. J’ai développé cette entreprise uniquement parce que mon sujet était limité à une seule entreprise, et je voulais étendre ce sujet à toutes les entreprises, en particulier aux entreprises pharmaceutiques indiennes. Je veux apporter toutes les technologies internationales que j’ai apprises au cours des 6-7 dernières années, y compris les technologies de fabrication non conforme et les technologies de développement de médicaments, à toutes les entreprises pharmaceutiques.

Pharma Now: Je pense que l’intégration de telles technologies est une nécessité en ce moment. J’ai récemment lu une interview de Kiran Mazumdar-Shaw. Elle parlait de la contribution énorme de l’Inde à la fabrication de vaccins et d’API. Toutefois, elle a mentionné que nous ne fournissons que 2% de la valeur. Nous n’avons pas beaucoup de brevets commercialisés, et nos investissements sont faibles. Qu’en pensez-vous ?

Dr. Ananthula: Je suis d’accord. Permettez‑moi d’ajouter un point : si les gens utilisent les mêmes processus pendant 10 ans, comment vont‑ils ajouter de la nouvelle valeur ? J’ai lu un article du Dr Narayana Murthy, le fondateur d’Infosys. C’est un article de 30 ans dans un journal en télougou. L’article déclarait “Si vous pouvez effectuer une tâche en 8 heures aujourd’hui, demain vous devriez pouvoir la faire en 6 heures. Ce n’est qu’ainsi que vous aurez le temps d’apprendre de nouvelles choses.” J’ai suivi cela toute ma carrière. Je dois être capable de réduire le temps pour chaque tâche, et la seule façon de le réduire est la technologie.

Il en va de même pour l’industrie pharmaceutique, en termes de délais de projet et de valeur de projet. Par exemple, aujourd’hui, vous réalisez un projet à 100 millions de dollars, mais il y a 10 ans, vous réalisiez le même projet à 100 millions de dollars, et vous avez un pipeline de 100-200 millions de dollars pour les 5 prochaines années. C’est parce que les ressources humaines et les pratiques que vous suivez sont les mêmes qu’il y a 10 ans. Vous n’avez pas eu le courage de prendre en charge des projets de grande valeur. Pourquoi ne visez‑vous pas des projets à 500 millions de dollars ? Seules 3-4 entreprises en Inde peuvent prendre en charge des projets complexes et génériques. Les autres entreprises se sentent à l’aise de travailler sur des projets faciles. 

Par exemple, les nouvelles entités chimiques (NCE) sont une chose de prochaine génération parce que personne ne pense aux NCE dans cette génération. Si vous regardez aux États-Unis ou en Europe, même des startups travaillent sur des NCE. Avant d’aller aux États-Unis, je me suis toujours demandé, “Qu’est‑ce qui manque ? Pourquoi ne sommes‑nous pas capables de développer des NCE ? Pourquoi ne pouvons‑nous pas fabriquer des médicaments ? N’avons‑nous pas d’argent ?” Yes, nous avons de l'argent, et même si vous n'en avez pas, il existe des centaines d'investisseurs prêts à investir dans des entreprises. En Europe et aux États-Unis, une petite startup peut générer de l'argent. Ici, en Inde, nous avons Big Pharma ! S'ils voulaient lever des fonds, ils pourraient le faire facilement. Ce n'est pas une question d'argent. C’est quelque chose de différent. 

Quand je suis allé aux États-Unis, j'ai cherché la réponse à cette question. Même de petites startups aux États-Unis font de la recherche en découverte de médicaments et en NCEs, mais les Big Pharma indiennes avec 20-30 ans d'expérience ne reprennent pas ces projets. Je me suis rendu compte que c’est le processus de pensée en Europe et aux États-Unis. Ils travaillent directement sur des projets NCE, et ils ont une idée en tête : ils veulent travailler uniquement sur des projets NC. Il n'y a pas de zone de sécurité. Ils visent à atteindre le grand objectif. Après cela, ils lèveront des fonds. Ils peuvent lever des fonds, et il ne s'agit pas d'argent, c'est leur capacité à lever des fonds. L'Inde a aussi de l'argent, et nous avons à peine besoin de 7,000 crores pour fabriquer un médicament. Compte tenu du PIB de l'Inde, ce n'est pas que nous n'avons pas d'argent. Donc, il ne s'agit pas d'argent, c'est plutôt une question de technologie, ce qui constitue un grand fossé et cette technologie est ce que je veux apporter en Inde.

Pharma Now: Bien que je ne sois pas un expert dans le domaine, je peux dire que vous avez réussi dans une certaine mesure à apporter de nouvelles technologies en Inde. Meilleurs vœux à vous, Dr. Ananthula, alors que vous apportez davantage de nouvelles technologies en Inde. Je suis sûr qu'avec cette passion, vous accomplirez cet exploit. Ce fut merveilleux de vous parler. Merci de nous avoir rejoints sur Pharma Now.